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氮雜環(huán)是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中不可或缺的結(jié)構(gòu)單元。在這些結(jié)構(gòu)單元中，γ-內(nèi)酰胺在天然產(chǎn)物和藥物中廣泛存在，并具有多種生物活性（Scheme 1A）。盡管人們已經(jīng)付出了巨大努力來開發(fā)高效且選擇性的方法來構(gòu)建此類結(jié)構(gòu)單元，但γ-內(nèi)酰胺的對(duì)映選擇性合成仍然無疑具有挑戰(zhàn)性。近年來，一系列直接引入手性中心的不對(duì)稱方法已被開發(fā)出來（Scheme 1B）。代表性例子包括手性選擇性原子轉(zhuǎn)移自由基環(huán)化、手性選擇性分子內(nèi)C?H酰胺化、不飽和內(nèi)酰胺的氫化以及烯烴的手性選擇性羰基化環(huán)化。然而，這些方法主要基于分子內(nèi)過程，需要在底物中預(yù)先引入多個(gè)官能團(tuán)，從而在一定程度上降低了原子經(jīng)濟(jì)性和成本效益。這使得難以實(shí)現(xiàn)手性內(nèi)酰胺骨架的復(fù)雜性和多樣性。過去十年間，烯烴1,2-官能團(tuán)化已成為直接合成γ-內(nèi)酰胺的強(qiáng)大創(chuàng)新策略。該方法采用易于獲得的2-鹵代酰胺作為雙官能團(tuán)試劑，兼具操作簡(jiǎn)便性和合成效率（Scheme 1B）。然而，快速的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)在動(dòng)力學(xué)上對(duì)手性控制提出了重大挑戰(zhàn)，使得不對(duì)稱合成在當(dāng)前階段難以實(shí)現(xiàn)，因此需要開發(fā)新的催化體系來實(shí)現(xiàn)這種手性選擇性轉(zhuǎn)化。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，中南大學(xué)陽華課題組受前期工作（ACS Catal. 2025, 15, 4384–4393；ACS Catal. 2024, 14, 3725–3732；Org. Lett.2024, 26, 8762–8767；Org. Lett.2022, 24, 5407–5411；Org. Lett.2022, 24, 924–928）啟發(fā)，利用可見光誘導(dǎo)的鈀催化策略，通過1,3-二烯與2-溴酰胺的對(duì)映選擇性環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了γ-內(nèi)酰胺的不對(duì)稱合成，該方法可實(shí)現(xiàn)良好的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性（Scheme 1C）。

首先，作者以N-芐基-2-溴乙酰胺（1a），1-苯基-1,3-丁二烯（2a）作為模型反應(yīng)底物進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1），當(dāng)以Pd(PPh₃)₄（10 mol%）作為催化劑，S-tol-BINAP（15 mol%）作為配體，K₂CO₃（2.0 equiv）作為堿，Toluene（1.5 mL）為溶劑，在30 W 450 nm LED照射下，5 ℃反應(yīng)48小時(shí)后，可以65%的分離產(chǎn)率，91:9的er獲得了相應(yīng)手性γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物3（Table 1, entry 11）。控制實(shí)驗(yàn)表明，鈀催化劑、配體、堿和光照對(duì)該過程均至關(guān)重要（Table 1, entry 12-15）。

在獲得上述最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)1,3-二烯的適應(yīng)性進(jìn)行了考察（Scheme 2）。結(jié)果表明，一系列吸電子、供電子基團(tuán)取代的1-芳基-1,3-二烯均能有效參與該反應(yīng)。此外，芳雜環(huán)取代的1,3-二烯，也是該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的合適底物。值得注意的是，脂肪族1,3-二烯和缺電子1,3-二烯也能夠進(jìn)行此轉(zhuǎn)化，然而產(chǎn)物的收率以及對(duì)映選擇性相對(duì)較低。大宗化學(xué)品1,3-丁二烯和其他常見脂肪族1,3-二烯，如2,3-二甲基丁二烯2w和環(huán)己二烯2x不太適用于該體系，表現(xiàn)出較差的對(duì)映選擇性。

緊接著，作者進(jìn)一步考察了2-溴酰胺的適用范圍（Scheme 3）。結(jié)果表明，一系列帶有不同電子效應(yīng)取代基（包括甲氧基、甲基、氟、氯和酯基等）的N-芐基-2-溴乙酰胺化合物，均顯示出良好的反應(yīng)性及對(duì)映選擇性。將 N-芐基-2-溴乙酰胺化合物的苯環(huán)替換為萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)也是可行的。值得注意的是，當(dāng)?shù)由蠋в休^大位阻取代基如環(huán)己基時(shí)反應(yīng)效果較差，收率較低。特別地，對(duì)于N-叔丁基取代的2-溴乙酰胺，幾乎監(jiān)測(cè)不到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，氨基酸衍生的2-溴酰胺也順利反應(yīng)。值得強(qiáng)調(diào)的是，2-溴乙酰胺氮原子上的取代基對(duì)該反應(yīng)至關(guān)重要，在測(cè)試無取代基或吸電子取代基的底物時(shí)，幾乎無法檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，使用3-溴丙酰胺（1y）也未能成功實(shí)現(xiàn)手性六元內(nèi)酰胺的構(gòu)建。

隨后，作者開展了反應(yīng)應(yīng)用研究及機(jī)理實(shí)驗(yàn)（Scheme 4）。γ-內(nèi)酰胺3在氫化鋁鋰（LiAlH₄）的還原下，可以75%的產(chǎn)率獲得相應(yīng)手性吡咯烷產(chǎn)物，對(duì)映選擇性可以很好的保留；隨后作者對(duì)γ-內(nèi)酰胺3結(jié)構(gòu)中雙鍵分別進(jìn)行了還原、異構(gòu)化反應(yīng)，也可以很好地保留其對(duì)映選擇性，展現(xiàn)了該方法良好的應(yīng)用前景。自由基捕獲實(shí)驗(yàn)和自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)可能經(jīng)歷自由基途徑；開/關(guān)燈實(shí)驗(yàn)一定程度上排除了自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的可能性；當(dāng)使用S-tol-BINAP作為手性配體時(shí)，吸收光譜中觀察到明顯的紅移現(xiàn)象，這表明Pd/S-tol-BINAP復(fù)合物在藍(lán)光區(qū)域具有增強(qiáng)的光吸收能力。基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果和已有的報(bào)道，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。首先，光激發(fā)的LnPd⁰通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原N-芐基-2-溴乙酰胺1a，生成雜化烷基鈀自由基物種A，自由基A加成至1,3-二烯2a的末端位置，生成相應(yīng)的雜化烯丙基鈀自由基復(fù)合物B，隨后通過自由基重組形成π-烯丙基鈀復(fù)合物C。最后，在堿存在下，π-烯丙基鈀復(fù)合物C進(jìn)行分子內(nèi)區(qū)域選擇性和立體選擇性的親核取代反應(yīng)，生成手性γ-內(nèi)酰胺3并再生鈀催化劑。

（圖片來源：Org. Lett.）

總之，中南大學(xué)陽華/陳凱課題組開發(fā)了一種光誘導(dǎo)鈀催化1,3-二烯與2-溴酰胺的對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇性級(jí)聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，為快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化的手性γ-內(nèi)酰胺提供了新途徑。該研究不僅拓展了光激發(fā)鈀催化在手性選擇性轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用前沿，還顯著豐富了手性γ-內(nèi)酰胺的化學(xué)空間。

陽華教授，中南大學(xué)“升華學(xué)者”特聘教授，博士生導(dǎo)師，化學(xué)化工學(xué)院副院長(zhǎng)。1998年獲得四川大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)碩士學(xué)位后，赴美留學(xué)深造。2011年回國(guó)后加入中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系開展研究工作。多年來，陽華教授一直致力于有機(jī)合成，不對(duì)稱催化，可見光催化及手性藥物分子的全合成研究工作，主持國(guó)家自然科學(xué)基金，湖南省科技廳重點(diǎn)項(xiàng)目，參與多項(xiàng)美國(guó)NSF以及NIH的基金研究工作。研發(fā)出具有優(yōu)異性能的有機(jī)催化劑“Hua Cat”，通過精細(xì)化學(xué)品公司-- Sigma-Aldrich公司已實(shí)現(xiàn)商品化，在全球銷售。近年來，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇。

陳凱副教授，男，博士，博士生導(dǎo)師。2009年本科畢業(yè)于南開大學(xué)，2014年博士畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院。致力于計(jì)算化學(xué)與有機(jī)化學(xué)結(jié)合研究催化反應(yīng)機(jī)制及新反應(yīng)設(shè)計(jì)，在過渡金屬催化烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)，可見光誘導(dǎo)的胺化、氟化及硼化反應(yīng)，有機(jī)催化環(huán)加成反應(yīng)研究中取得系列進(jìn)展。近年來先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、湖南省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金博士啟動(dòng)項(xiàng)目、博士后基金面上項(xiàng)目和特殊資助項(xiàng)目等。以第一作者或通訊作者（包括共同通訊）在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal, Chem, Org. Lett.,《中國(guó)科學(xué)化學(xué)》等期刊發(fā)表論文100余篇。