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第一作者: 陳曉帆
通訊作者: 曹偉地、馮小明
通訊單位: 四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院
論文網(wǎng)址: https://doi.org/10.1002/anie.202504676
曹偉地教授: 主要從事不對稱催化、光催化和有機硅化學(xué)方面的研究，發(fā)展了系列不對稱催化新反應(yīng)、新方法和新策略，為一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途徑。目前以第一作者或通訊作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊發(fā)表SCI論文40余篇，其中應(yīng)邀撰寫綜述或亮點評述7篇，多篇論文被選為封面論文、VIP論文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等雜志評述，授權(quán)中國發(fā)明專利2項。
詳見課題組主頁: http://www.scu.edu.cn/chem_asl
馮小明教授: 主要從事新型手性催化劑的設(shè)計合成、不對稱催化反應(yīng)、手性藥物和生物活性化合物的高效高選擇性合成研究。針對不對稱合成中發(fā)展新型優(yōu)勢手性催化劑、新反應(yīng)和新策略等核心問題，進行系統(tǒng)深入的研究。以廉價易得的氨基酸為原料，設(shè)計合成了多類原創(chuàng)性和特色的優(yōu)勢手性催化劑和配體，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”面向全世界銷售，目前已催化了70多類重要的不對稱反應(yīng)。
詳見課題組主頁: http://www.scu.edu.cn/chem_asl
本文通過使用光催化劑和手性Lewis酸協(xié)同催化策略完成了缺電子烯烴的對映選擇性硅氫化和鍺氫化反應(yīng)(53 examples)。其中，9,10-蒽醌作為氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)光催化劑促進Si-H/Ge-H鍵斷裂生成硅/鍺自由基，同時與底物烯烴之間存在π-π相互作用調(diào)節(jié)對映選擇性。手性雙氮氧/Zn(Ⅱ)配合物(馮催化劑)作為Lewis酸，活化烯烴并提供優(yōu)異的手性環(huán)境。該反應(yīng)對映選擇性高，適用于多類硅烷和鍺烷化合物。所得手性有機硅化合物通過簡單轉(zhuǎn)化可生成手性托品酸及其衍生物等藥物中間體?；诠庾V實驗、動力學(xué)實驗、氘代實驗以及理論計算，提出了可能的反應(yīng)機理。
(1) 過渡金屬催化烯烴不對稱硅氫化反應(yīng)的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)
手性有機硅化合物廣泛應(yīng)用于合成化學(xué)、醫(yī)藥研發(fā)、農(nóng)用化學(xué)品及功能材料等領(lǐng)域，過渡金屬催化烯烴的不對稱硅氫化反應(yīng)是合成該類化合物最重要的方法之一(圖1a)，發(fā)展比較成熟，但仍存在一些局限：
硅烷與催化劑的適配性：硅烷取代基的電子和位阻效應(yīng)對其活性影響很大，導(dǎo)致同種催化劑很難適用于不同種類的硅烷，尤其是三烷基取代硅烷與烯烴的不對稱硅氫化反應(yīng)，目前報道很少，且取代基效應(yīng)也導(dǎo)致反應(yīng)存在區(qū)域選擇性。
烯烴底物的局限性：過渡金屬催化烯烴的不對稱硅氫化反應(yīng)主要適用于富電子烯烴，對于缺點子烯烴，尤其是α,β-不飽和羰基化合物，通常得到烯烴或羰基還原的副產(chǎn)物。目前該領(lǐng)域僅限于環(huán)狀缺電子烯烴一例報道（Nat. Commun. 2020, 11, 2904）。
(2) 光催化烯烴不對稱硅氫化反應(yīng)的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)
光化學(xué)的興起為烯烴的硅氫化反應(yīng)提供了新平臺。在光照條件下，基于硅自由基的烯烴硅氫化反應(yīng)適用于Si-H，Si-B，Si-Si等多類有機硅化合物以及富/缺電子烯烴，區(qū)域?qū)Ｒ恍缘玫椒瘩R氏加成產(chǎn)物(圖1b，左)。但由于反應(yīng)涉及高活性的自由基中間體，立體選擇性控制是一個很大挑戰(zhàn)。目前，已報道的例子僅限于利用手性硫醇催化富電子環(huán)外烯烴的不對稱硅氘化反應(yīng)(圖1b，右)(Nat. Commun. 2022, 13, 4453, Org. Chem. Front. 2023, 10, 1182)。
(3) 光催化劑與手性Lewis酸協(xié)同催化缺電子烯烴的不對稱硅氫化和鍺氫化反應(yīng)
針對上述科學(xué)問題，我們發(fā)展了光催化劑與手性Lewis酸協(xié)同催化體系，基于自由基歷程，實現(xiàn)了α,β-不飽和酰胺的不對稱硅氫化和鍺氫化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列反馬氏加成的手性有機硅和有機鍺化合物。產(chǎn)物進一步衍生得到多種藥物分子(圖1c)。
圖1. 過渡金屬催化硅氫化反應(yīng)和光/Lewis酸協(xié)同策略的硅氫化和鍺氫化反應(yīng)
本文亮點
(1) 首例光催化缺電子烯烴的不對稱硅/鍺氫化反應(yīng)。
(2) 催化劑價廉易得，底物普適性好，化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性高。
(3) 為手性托品酸及其衍生物等藥物分子的合成提供了高效新途徑。
圖文解析
圖2. 條件優(yōu)化
以苯乙酸衍生的烯烴A1和二甲基苯基硅烷B1作為模板底物，對反應(yīng)條件進行優(yōu)化。通過考察光源、光催化劑、溫度、金屬鹽、配體和底物比例等，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：9,10-蒽醌(AQ，10 mol%)和Zn(OTf)?/L3-PrtBu(10 mol%)為協(xié)同催化劑，乙腈為溶劑，在-30 ℃和5 W，420 nm，光照條件下反應(yīng)，以83% 收率和98% ee得到目標(biāo)產(chǎn)物C1。其中傳統(tǒng)金屬類光催化劑(如Ru/Ir配合物)及二苯甲酮類光催化劑(TXO、XO和FLN)均未能有效催化該反應(yīng)。而結(jié)構(gòu)相似的醌類光催化劑PQ能以44%收率和96% ee得到目標(biāo)產(chǎn)物(圖2)。
底物擴展
圖3. 不對稱硅氫化反應(yīng)底物擴展
(1) 硅氫化反應(yīng)
首先對硅氫化反應(yīng)的底物范圍進行了考察(圖3)。在最優(yōu)反應(yīng)下，各種二甲基芳基硅烷(C1-C8)都能以較好的結(jié)果得到目標(biāo)產(chǎn)物(65-83% yield，95-98% ee)，C7收率(16% yield，98% ee)較差的原因可能是Si-H鍵鍵能較高，導(dǎo)致活性較低。苯環(huán)上二硅基取代的C8也能順利得到產(chǎn)物(63% yield，92% ee)。單烷基二芳基硅烷或三芳基硅烷(C9-C11)也有不錯的結(jié)果(66-77% yield，86-96% ee)。此外，各類三烷基硅烷(C12-C20)都能以中等到優(yōu)秀的收率和高的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(56-82% yield, 92-98% ee)。二氫硅烷類底物(C21-C24)也能順利參與反應(yīng)(55-82% yield，91-98% ee)。在擴展烯烴時發(fā)現(xiàn)，α-苯基上不同取代的烯烴都表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性，以中等到優(yōu)秀的收率和優(yōu)異的對映選擇性轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，其中吸電子取代基的結(jié)果稍優(yōu)于給電子取代基產(chǎn)物(C25-C28 vs. C29-C34)。在使用萘基取代的烯烴時，除了硅氫化產(chǎn)物(C35)外，還得到了烯烴不對稱還原的產(chǎn)物(C35’)。更改Evans基團能以69% yield，90% ee的結(jié)果得到產(chǎn)物C36。如果將烯烴α-位芳基更換為甲基，反應(yīng)活性和對映選擇性明顯降低，證明了蒽醌與烯烴π-π相互作用的重要性。
(2) 鍺氫化反應(yīng)
除各類硅烷，該催化體系還適用于首例光催化烯烴的不對稱鍺氫化反應(yīng)，高對映選擇性得到手性鍺化合物(圖4)。相對來說，鍺烷的反應(yīng)活性高于硅烷，可能是由于Ge-H鍵鍵能低于Si-H鍵鍵能，更容易發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移。
圖4. 不對稱鍺氫化反應(yīng)底物擴展
放大量實驗和產(chǎn)物衍生
圖5. 放大量實驗和產(chǎn)物衍生
首先進行了放大量實驗(圖5a)，該體系能夠在選擇性保持的情況下實現(xiàn)克級規(guī)模放大(65% yield, 95% ee)。
隨后進行了產(chǎn)物衍生實驗，產(chǎn)物C1在Yb(OTf)3的催化下，與甲醇發(fā)生醇解得到F1，該中間體經(jīng)LiAlH4還原得到1-羥基-3-硅基產(chǎn)物K1。F1也可以發(fā)生Fleming-Tamao氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為β-羥基酸酯G1。經(jīng)水解、酸化后得到手性托品酸。該中間體進一步轉(zhuǎn)化可生成山莨菪堿、阿托品等藥物分子。此外，中間體G1和G2還能通過還原反應(yīng)得到I1和I2，進一步轉(zhuǎn)化為生物活性分子或藥物分子。
機理研究
圖6. 機理實驗
通過機理實驗詳細(xì)探究了反應(yīng)歷程(圖6)。(a) 紫外-可見吸收光譜證實僅有蒽醌(AQ)在420 nm處具有特征吸收。(b) 熒光淬滅實驗觀察到烯烴(A1)與硅烷(B1)對激發(fā)態(tài)AQ的競爭性淬滅現(xiàn)象。(c) 自由基捕獲實驗證明了反應(yīng)經(jīng)歷了自由基歷程。(d) 無硅烷條件下僅能回收62%的A1，也證明了烯烴對AQ的淬滅作用。(e) 在氘代實驗中，使用d-B1時產(chǎn)物氘代率僅16%，而添加D2O后氘代率顯著提升且呈劑量依賴性，表明體系中存在的微量水參與反應(yīng)。(f) 動力學(xué)實驗結(jié)果表明，反應(yīng)速率僅與AQ和B1濃度相關(guān)，與A1無關(guān)。除上述實驗外，反應(yīng)的量子產(chǎn)率實驗為0.014，排除了鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機理。通過循環(huán)伏安法測得HSiMe2(p-CF3Ph)電勢為 +2.37 V (vs. SCE)，無法被激發(fā)態(tài)的蒽醌氧化(E(AQ*|AQ·ˉ) = +1.77 V)，從而確定硅自由基的產(chǎn)生經(jīng)歷直接氫原子轉(zhuǎn)移過程。
圖7. 理論計算
理論計算研究進一步闡釋了該催化反應(yīng)過程(圖7)。光照使基態(tài)蒽醌(AQ)首先躍遷至激發(fā)單重態(tài)(SAQ)，隨后通過系間竄越到達激發(fā)三重態(tài)(TAQ)。與硅烷發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)，生成硅自由基和半醌自由基中間體(AQ-H·)。計算表明，經(jīng)Lewis酸活化的烯烴底物(A1-[Zn]絡(luò)合物)與硅自由基發(fā)生加成，形成關(guān)鍵的自由基中間體(DInt-3)。隨后的轉(zhuǎn)化過程涉及AQ-H·與Dint-3之間的單電子轉(zhuǎn)移(SET)，生成碳負(fù)離子中間體，并在水分子的作用下完成對映選擇性控制的質(zhì)子轉(zhuǎn)移。弱相互作用分析證實了烯烴苯環(huán)與AQ之間的π-π相互作用，這種空間效應(yīng)是反應(yīng)的對映選擇性控制的重要因素。
研究意義與展望
該工作報道了光催化劑與手性Lewis酸協(xié)同催化缺電子烯烴的不對稱硅氫化和鍺氫化反應(yīng)。這種可見光誘導(dǎo)的自由基反應(yīng)底物普適性好，能夠?qū)⒏鞣N硅烷和鍺烷高效地轉(zhuǎn)化為手性有機硅和有機鍺化合物，并展現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和對映選擇性，為相關(guān)藥物和生物活性分子合成提供了重要的手性砌塊。實驗與理論計算闡明了反應(yīng)機理。這種協(xié)同催化策略為缺電子烯烴的不對稱氫官能團化反應(yīng)提供了新方法，也為手性有機硅和有機鍺化合物的合成和應(yīng)用研究開辟了新途徑。
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