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第一作者: 陳曉帆

通訊作者: 曹偉地、馮小明

通訊單位: 四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院 

論文網(wǎng)址: https://doi.org/10.1002/anie.202504676

曹偉地教授: 主要從事不對(duì)稱催化、光催化和有機(jī)硅化學(xué)方面的研究，發(fā)展了系列不對(duì)稱催化新反應(yīng)、新方法和新策略，為一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途徑。目前以第一作者或通訊作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊發(fā)表SCI論文40余篇，其中應(yīng)邀撰寫綜述或亮點(diǎn)評(píng)述7篇，多篇論文被選為封面論文、VIP論文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等雜志評(píng)述，授權(quán)中國(guó)發(fā)明專利2項(xiàng)。

詳見(jiàn)課題組主頁(yè): http://www.scu.edu.cn/chem_asl

馮小明教授: 主要從事新型手性催化劑的設(shè)計(jì)合成、不對(duì)稱催化反應(yīng)、手性藥物和生物活性化合物的高效高選擇性合成研究。針對(duì)不對(duì)稱合成中發(fā)展新型優(yōu)勢(shì)手性催化劑、新反應(yīng)和新策略等核心問(wèn)題，進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究。以廉價(jià)易得的氨基酸為原料，設(shè)計(jì)合成了多類原創(chuàng)性和特色的優(yōu)勢(shì)手性催化劑和配體，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”面向全世界銷售，目前已催化了70多類重要的不對(duì)稱反應(yīng)。

詳見(jiàn)課題組主頁(yè): http://www.scu.edu.cn/chem_asl

本文通過(guò)使用光催化劑和手性Lewis酸協(xié)同催化策略完成了缺電子烯烴的對(duì)映選擇性硅氫化和鍺氫化反應(yīng)(53 examples)。其中，9,10-蒽醌作為氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)光催化劑促進(jìn)Si-H/Ge-H鍵斷裂生成硅/鍺自由基，同時(shí)與底物烯烴之間存在π-π相互作用調(diào)節(jié)對(duì)映選擇性。手性雙氮氧/Zn(Ⅱ)配合物(馮催化劑)作為L(zhǎng)ewis酸，活化烯烴并提供優(yōu)異的手性環(huán)境。該反應(yīng)對(duì)映選擇性高，適用于多類硅烷和鍺烷化合物。所得手性有機(jī)硅化合物通過(guò)簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化可生成手性托品酸及其衍生物等藥物中間體?；诠庾V實(shí)驗(yàn)、動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)、氘代實(shí)驗(yàn)以及理論計(jì)算，提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。

(1) 過(guò)渡金屬催化烯烴不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

手性有機(jī)硅化合物廣泛應(yīng)用于合成化學(xué)、醫(yī)藥研發(fā)、農(nóng)用化學(xué)品及功能材料等領(lǐng)域，過(guò)渡金屬催化烯烴的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)是合成該類化合物最重要的方法之一(圖1a)，發(fā)展比較成熟，但仍存在一些局限：

硅烷與催化劑的適配性：硅烷取代基的電子和位阻效應(yīng)對(duì)其活性影響很大，導(dǎo)致同種催化劑很難適用于不同種類的硅烷，尤其是三烷基取代硅烷與烯烴的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)，目前報(bào)道很少，且取代基效應(yīng)也導(dǎo)致反應(yīng)存在區(qū)域選擇性。

烯烴底物的局限性：過(guò)渡金屬催化烯烴的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)主要適用于富電子烯烴，對(duì)于缺點(diǎn)子烯烴，尤其是α,β-不飽和羰基化合物，通常得到烯烴或羰基還原的副產(chǎn)物。目前該領(lǐng)域僅限于環(huán)狀缺電子烯烴一例報(bào)道（Nat. Commun. 2020, 11, 2904）。

(2) 光催化烯烴不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

光化學(xué)的興起為烯烴的硅氫化反應(yīng)提供了新平臺(tái)。在光照條件下，基于硅自由基的烯烴硅氫化反應(yīng)適用于Si-H，Si-B，Si-Si等多類有機(jī)硅化合物以及富/缺電子烯烴，區(qū)域?qū)Ｒ恍缘玫椒瘩R氏加成產(chǎn)物(圖1b，左)。但由于反應(yīng)涉及高活性的自由基中間體，立體選擇性控制是一個(gè)很大挑戰(zhàn)。目前，已報(bào)道的例子僅限于利用手性硫醇催化富電子環(huán)外烯烴的不對(duì)稱硅氘化反應(yīng)(圖1b，右)(Nat. Commun. 2022, 13, 4453, Org. Chem. Front. 2023, 10, 1182)。

(3) 光催化劑與手性Lewis酸協(xié)同催化缺電子烯烴的不對(duì)稱硅氫化和鍺氫化反應(yīng)

針對(duì)上述科學(xué)問(wèn)題，我們發(fā)展了光催化劑與手性Lewis酸協(xié)同催化體系，基于自由基歷程，實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和酰胺的不對(duì)稱硅氫化和鍺氫化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列反馬氏加成的手性有機(jī)硅和有機(jī)鍺化合物。產(chǎn)物進(jìn)一步衍生得到多種藥物分子(圖1c)。

圖1. 過(guò)渡金屬催化硅氫化反應(yīng)和光/Lewis酸協(xié)同策略的硅氫化和鍺氫化反應(yīng)

本文亮點(diǎn)

(1) 首例光催化缺電子烯烴的不對(duì)稱硅/鍺氫化反應(yīng)。

(2) 催化劑價(jià)廉易得，底物普適性好，化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性高。

(3) 為手性托品酸及其衍生物等藥物分子的合成提供了高效新途徑。

圖文解析

圖2. 條件優(yōu)化

圖3. 不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)底物擴(kuò)展

圖4. 不對(duì)稱鍺氫化反應(yīng)底物擴(kuò)展

圖5. 放大量實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物衍生

圖6. 機(jī)理實(shí)驗(yàn)

圖7. 理論計(jì)算

理論計(jì)算研究進(jìn)一步闡釋了該催化反應(yīng)過(guò)程(圖7)。光照使基態(tài)蒽醌(AQ)首先躍遷至激發(fā)單重態(tài)(^SAQ)，隨后通過(guò)系間竄越到達(dá)激發(fā)三重態(tài)(^TAQ)。與硅烷發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)，生成硅自由基和半醌自由基中間體(AQ-H·)。計(jì)算表明，經(jīng)Lewis酸活化的烯烴底物(A1-[Zn]絡(luò)合物)與硅自由基發(fā)生加成，形成關(guān)鍵的自由基中間體(^DInt-3)。隨后的轉(zhuǎn)化過(guò)程涉及AQ-H·與^Dint-3之間的單電子轉(zhuǎn)移(SET)，生成碳負(fù)離子中間體，并在水分子的作用下完成對(duì)映選擇性控制的質(zhì)子轉(zhuǎn)移。弱相互作用分析證實(shí)了烯烴苯環(huán)與AQ之間的π-π相互作用，這種空間效應(yīng)是反應(yīng)的對(duì)映選擇性控制的重要因素。

研究意義與展望

該工作報(bào)道了光催化劑與手性Lewis酸協(xié)同催化缺電子烯烴的不對(duì)稱硅氫化和鍺氫化反應(yīng)。這種可見(jiàn)光誘導(dǎo)的自由基反應(yīng)底物普適性好，能夠?qū)⒏鞣N硅烷和鍺烷高效地轉(zhuǎn)化為手性有機(jī)硅和有機(jī)鍺化合物，并展現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性，為相關(guān)藥物和生物活性分子合成提供了重要的手性砌塊。實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算闡明了反應(yīng)機(jī)理。這種協(xié)同催化策略為缺電子烯烴的不對(duì)稱氫官能團(tuán)化反應(yīng)提供了新方法，也為手性有機(jī)硅和有機(jī)鍺化合物的合成和應(yīng)用研究開(kāi)辟了新途徑。