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在酸性條件下，關鍵氮雜環(huán)丙烷中間體發(fā)生重排生成2,3-氮插入產(chǎn)物，該反應展現(xiàn)出對一系列烷基伯胺良好的兼容性，包括脂肪胺、脂肪環(huán)胺、含芳雜環(huán)的胺、以及含有醇、醚、胺等官能團的胺。底物分子亦可兼容多種官能團及雜環(huán)等。

在光反應條件下，關鍵氮雜環(huán)丙烷中間體發(fā)生碳碳鍵斷裂開環(huán)生成3,4-氮插入產(chǎn)物，底物范圍與2,3-氮插入底物范圍基本保持一致，體現(xiàn)了試劑控制的區(qū)域選擇性氮插入的多樣性骨架編輯能力。

當?shù)孜锓肿又泻絮セ倌軋F時，在光反應條件下，關鍵氮雜環(huán)丙烷中間體發(fā)生碳碳鍵斷裂開環(huán)生成3,4-氮插入產(chǎn)物后被進一步還原，得到部分飽和的氮雜環(huán)產(chǎn)物，為二氫異喹啉酮的構(gòu)建提供了一種新策略。

應用方面，本文的選擇性氮插入方法與Schmidt反應實現(xiàn)互補，實現(xiàn)了從同一底物出發(fā)，構(gòu)建氮插入位置不同的三種氮雜環(huán)，與Schmidt反應聯(lián)用也可實現(xiàn)對同一底物不同位點的連續(xù)的氮插入反應；該方法也能對含有伯胺的藥物分子進行區(qū)域選擇性插入構(gòu)建異喹啉酮或異喹啉鹽產(chǎn)物，同時為PROTAC分子的構(gòu)建提供新思路：即將linker 直接嵌入分子骨架當中；3,4-氮插入能夠?qū)崿F(xiàn)天然產(chǎn)物Paucifloral F類似物的構(gòu)建；該區(qū)域選擇性氮插入反應在藥物活性分子的快速構(gòu)建也展示出巨大潛力，兩種位點的氮插入反應分別構(gòu)建了文獻報道的活性分子AT1受體拮抗劑前體160及結(jié)構(gòu)類似物161。

結(jié)合實驗證據(jù)，研究團隊提出如下反應機理：在碘促進氮雜環(huán)丙烷的生成后，胺與I?反應生成 N-碘胺，隨后通過胺碘鍵與 α,β- 不飽和酮的羰基配位，促進另一分子胺的 aza-Michael 加成，生成中間體I，隨后分子內(nèi)環(huán)化形成氮雜環(huán)丙烷，或者通過中間體II生成氮雜環(huán)丙烷；隨后在酸性條件下，氮雜環(huán)丙烷質(zhì)子化生成III，經(jīng)親核攻擊得羥基氮雜環(huán)丙烷IV，最終開環(huán)重排生成2,3-氮插入產(chǎn)物（依賴碳正離子中間體）；光氧化還原條件下，Ru(bpy)?2?激發(fā)態(tài)經(jīng) PCET 轉(zhuǎn)移電子至氮雜環(huán)丙烷，生成自由基V，C-C 鍵斷裂后經(jīng)氧化或還原質(zhì)子化生成產(chǎn)物（依賴自由基中間體）。

武漢大學藥學院博士生于慧光為論文第一作者，武漢大學藥學院閔昶教授為論文通訊作者，論文第一單位為武漢大學藥學院、中南醫(yī)院胃腸腫瘤科。以上研究工作得到武漢大學自主科研，儀器平臺和啟動經(jīng)費的支持。

閔昶，武漢大學藥學院教授、博士生導師。2005-2011年本科、碩士畢業(yè)于武漢大學，師從周海兵教授和董春娥教授。2016年博士畢業(yè)于羅格斯（新澤西州立大學），導師為Daniel Seidel教授。2016-2019年在斯坦福大學從事博士后研究，合作導師為Barry M. Trost教授。2019-2022年在 Incyte Cooperation任藥物研發(fā)高級研究員。2022年8月加入武漢大學藥學院開展獨立研究工作。研究方向為藥物化學，有機化學，抗癌小分子藥物開發(fā)等。近年來以第一或通訊作者在Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Soc. Rev.等國際知名化學期刊發(fā)表多篇研究論文。