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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

有機(jī)硼試劑的氧化Chan?Lam胺化反應(yīng)是一種合成藥物活性成分的高效交叉偶聯(lián)策略。盡管Chan?Lam偶聯(lián)反應(yīng)在芳胺合成中應(yīng)用廣泛，但其在對(duì)映選擇性構(gòu)建C(sp³)?N鍵領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在局限。這一挑戰(zhàn)源于通常依賴(lài)于使用超化學(xué)計(jì)量量的銅試劑，且缺乏適用于烷基硼試劑參與的普適性機(jī)理框架。然而，這一轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過(guò)結(jié)合Chan?Lam偶聯(lián)的普適性與烷基硼試劑的合成多功能性，能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)大的逆合成斷鍵策略，從而構(gòu)建復(fù)雜烷基骨架（Figure 1A）。作者認(rèn)為，烷基硼酸頻哪醇酯和酰胺之間的脫硼交叉偶聯(lián)反應(yīng)將為獲得手性芐基酰胺提供一種有利的策略，其是一類(lèi)特殊的藥物亞結(jié)構(gòu)（Figure 1B）。該策略不僅為傳統(tǒng)依賴(lài)手性助劑或拆分工藝的多步合成法提供了簡(jiǎn)化且模塊化的替代路徑，同時(shí)可作為新興催化策略（如近期C?H鍵官能團(tuán)化策略）的正交互補(bǔ)方案（Figure 1C）。作者設(shè)想，通過(guò)解決兩大關(guān)鍵機(jī)理挑戰(zhàn)可達(dá)成該轉(zhuǎn)化：（1）烷基頻哪醇硼酸酯中C?B鍵的均裂；（2）經(jīng)由銅(II)酰胺中間體實(shí)現(xiàn)烷基自由基的對(duì)映選擇性官能團(tuán)化（Figure 1D）。具體反應(yīng)過(guò)程如下：通過(guò)自由基接力路徑（step a）形成的高活性有機(jī)自由基，可應(yīng)用于類(lèi)似反應(yīng)過(guò)程（step b）。所產(chǎn)生的前手性烷基自由基將與原位生成的Cu(II)酰胺中間體反應(yīng)，進(jìn)而生成光學(xué)活性產(chǎn)物（step c-d）。在此，美國(guó)科羅拉多州大學(xué)Robert S. Paton與Yuyang Dong團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了一種通過(guò)配體設(shè)計(jì)促進(jìn)的對(duì)映匯聚性Chan?LamC(sp³)?N偶聯(lián)反應(yīng)，涉及自由基介導(dǎo)的脫硼官能團(tuán)化的過(guò)程（Figure 1D）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烷基硼酸頻哪醇酯1a與苯甲酰胺2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以CuCl（10 mol %）作為催化劑，NaBAr^F₄（12 mol %）作為添加劑，L6（12 mol %）作為配體，4-甲基吡啶（20 mol %）作為L(zhǎng)ewis堿性添加劑，過(guò)氧化二異丙苯（2.5 equiv）作為氧化劑，在PhCl溶劑（0.4 M）中60 ^oC反應(yīng)36 h，可以86%的收率得到產(chǎn)物3a，er為95:5。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)烷基硼酸頻哪醇酯的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。研究結(jié)果表明，當(dāng)烷基硼酸頻哪醇酯底物1中含有不同電性取代的芳基、雜芳基或者含有各種烷基與環(huán)烷基取代時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3v，收率為48-96%，er為90:10-99:1。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者酰胺的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。研究結(jié)果表明，當(dāng)酰胺底物2中含有不同取代的芳基、雜芳基、烷基與環(huán)烷基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a、3w-3z、3ak和3aa-3ai，收率為55-86%，er為86:14-96:4。值得注意的是，該策略還可用于多種藥物分子的后期衍生化，如維生素A衍生物阿達(dá)帕林（3aj）、非甾體抗炎藥奧沙普秦（3al）、抗癲癇藥丙戊酰胺（3am）以及降脂劑吉非羅齊（3an），收率為69-92%，er為83:17-95:5。

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隨后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 2）。首先，自由基鐘實(shí)驗(yàn)（Figure 2A）與自由基捕獲實(shí)驗(yàn)（Figure 2B）結(jié)果表明，反應(yīng)涉及烷基自由基的生成。其次，將對(duì)映體富集的(R)-1a和(S)-1a置于標(biāo)準(zhǔn)條件下，均生成具有相似對(duì)映體比例的產(chǎn)物3a，表明了在C-N鍵形成之前已發(fā)生立體化學(xué)信息損失（Figure 2C）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者通過(guò)相關(guān)的理論計(jì)算，探究了C-N鍵形成機(jī)理并闡明了其對(duì)映匯聚性的起源（Figure 3）。計(jì)算結(jié)果表明：二價(jià)銅中間體11的形成是放熱過(guò)程，其反應(yīng)路徑為先經(jīng)二異丙苯過(guò)氧化物氧化，再與苯甲酰胺2a發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)（Figure 3A）。烷基自由基10和二價(jià)銅中間體11的結(jié)合具有輕微的吸電子性，形成形式的Cu(III)中間體12(R)和12(S)。隨后，C-N鍵形成過(guò)程通過(guò)還原消除過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)TS4(R)和TS4(S)進(jìn)行，且芐位構(gòu)型保持。其中，計(jì)算結(jié)果表明，反應(yīng)有利于S-對(duì)映異構(gòu)體的形成（Figure 3B）。同時(shí)，S-對(duì)映體的優(yōu)勢(shì)源于TS4(S)中更強(qiáng)的N_amideH?π相互作用。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性Hammett分析闡明Chan-Lam型酰胺化的電子效應(yīng)需求（Figure 4）。通過(guò)分析取代烷基硼酸頻哪醇酯的Hammett參數(shù)與反應(yīng)速率的相關(guān)性，揭示出正斜率趨勢(shì)（Figure 4A）。該現(xiàn)象可歸因于：（1）C-B鍵斷裂前，枯氧自由基?8?與親電性更強(qiáng)的芐基硼酸酯之間存在有利結(jié)合；（2）親電性更強(qiáng)的芐基自由基提升了C-N偶聯(lián)效率。相應(yīng)地，缺電子酰胺的反應(yīng)速率低于苯甲酰胺（Figure 4B），這很可能源于極性失配導(dǎo)致。然而，作者也觀察到富電子酰胺反應(yīng)速率減緩，導(dǎo)致Hammett相關(guān)曲線斜率發(fā)生變化。向下凹陷的Hammett圖表明限速步驟發(fā)生轉(zhuǎn)變。作者認(rèn)為，富電子酰胺的較低酸性導(dǎo)致轉(zhuǎn)金屬化過(guò)程變慢?；谏鲜鰴C(jī)理框架，作者正在進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)Chan-Lam型交叉偶聯(lián)實(shí)驗(yàn)方案的開(kāi)發(fā)，以適應(yīng)廣泛的親核試劑。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

美國(guó)科羅拉多州大學(xué)Robert S. Paton與Yuyang Dong團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了首個(gè)不對(duì)稱(chēng)Chan?LamC(sp³)?N偶聯(lián)反應(yīng)。該策略對(duì)各類(lèi)官能團(tuán)及雜環(huán)結(jié)構(gòu)均具有良好兼容性，可在克級(jí)規(guī)模上以高度的對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的酰胺化產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算研究共同支持其經(jīng)由內(nèi)球?qū)覥-N偶聯(lián)機(jī)理的自由基接力反應(yīng)路徑，其中立體選擇性源于配體-底物間的非共價(jià)相互作用。

文獻(xiàn)詳情：

Enantioconvergent Chan?Lam Coupling: Synthesis of Chiral Benzylic Amides via Cu-Catalyzed Deborylative Amidation. 

Jonathan Vu, Graham C. Haug, Tanner J. Schubert, Joshua F. Head, Robert S. Paton,*Yuyang Dong*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c05884

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