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第一作者：李佳宇、劉瑩、孫東雷

通訊作者：郭碩、薛小松、鄭蒙蒙、章煒

通訊單位：內(nèi)蒙古大學(xué)，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所，四川大學(xué)

論文DOI：10.1021/jacs.5c09085

五氟硫基（SF₅）作為近年來備受矚目的一種新穎的含氟基團(tuán)，其理化性質(zhì)遠(yuǎn)超傳統(tǒng)含氟基團(tuán)，與CF₃相比，SF₅具有更高的脂溶性和更強(qiáng)的吸電子能力，這使其在藥物分子設(shè)計(jì)中能顯著改善化合物的膜通透性和靶標(biāo)結(jié)合能力。在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料化學(xué)等領(lǐng)域，SF₅衍生物已展現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力。然而，SF₅化合物的合成也面臨一定的挑戰(zhàn)，現(xiàn)有方法主要依賴直接氟化、砌塊法或自由基反應(yīng)，但存在底物范圍窄、條件苛刻等問題。五氟硫氯（SF₅Cl）作為一類常用試劑，盡管可參與自由基反應(yīng)，但其與烯烴、炔烴的原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）是目前最常見的反應(yīng)類型。而如何將這一反應(yīng)與遷移策略有效結(jié)合，仍是尚未攻克的研究難題。因?yàn)閺脑咏M成來看，五氟化硫基具有較大的體積和吸電子的特性，這在常見的官能團(tuán)中是比較少見且獨(dú)特的，獨(dú)特的結(jié)構(gòu)意味著獨(dú)特的性質(zhì)，導(dǎo)致其在遷移過程中表現(xiàn)出不同的行為特點(diǎn)，遷移難度也相對更高。

近日，內(nèi)蒙古大學(xué)郭碩研究員、上海有機(jī)化學(xué)研究所薛小松研究員、鄭蒙蒙和四川大學(xué)章煒研究員等人在Journal of the American Chemical Society發(fā)表論文，他們合作開發(fā)了一種無需金屬參與的光誘導(dǎo)反應(yīng)，通過β,γ-不飽和酮的1,2-羰基遷移實(shí)現(xiàn)自由基1,3-雙官能化，高效構(gòu)建了一系列β-SF₅-和β-CF₃SF₄-酮類化合物，部分產(chǎn)物展現(xiàn)出優(yōu)異的抗癌活性。該工作創(chuàng)新性地將自由基遷移（RaM）機(jī)制與五氟硫基（SF₅）官能化結(jié)合，提出 “SF₅自由基加成-1,2-羰基遷移 - 氯原子轉(zhuǎn)移”的串聯(lián)路徑，一步實(shí)現(xiàn)多重鍵的組合去構(gòu)筑C-S\C-C\C-Cl鍵。首次實(shí)現(xiàn)自由基介導(dǎo)的1,2-羰基遷移策略與五氟硫基化反應(yīng)的交叉融合，成功實(shí)現(xiàn)β,γ-不飽和酮的1,3-雙官能化，這一突破填補(bǔ)了不飽和酮化學(xué)領(lǐng)域的研究空白，也為復(fù)雜含氟分子的模塊化合成提供了全新方法論；此外，通過溶劑效應(yīng)（如DCE中的溶劑籠效應(yīng)）和溫度調(diào)控（35℃利于目標(biāo)產(chǎn)物，-20℃則生成異構(gòu)體），實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的高選擇性合成；最后，合成的含SF₅化合物5展現(xiàn)出優(yōu)于臨床藥物的抗癌活性，同時(shí)通過DFT計(jì)算與控制實(shí)驗(yàn)揭示反應(yīng)機(jī)理，為同類反應(yīng)設(shè)計(jì)提供理論框架，實(shí)現(xiàn)從合成方法到應(yīng)用價(jià)值的閉環(huán)。

圖1.背景介紹。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者以β,γ-不飽和酮1a與SF₅Cl作為模板底物，對反應(yīng)條件進(jìn)行摸索。通過對光源、溶劑、溫度等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行條件篩選，發(fā)現(xiàn)在365 nm LED光照下，將1a與SF₅Cl在DCE中反應(yīng)，能以89%的產(chǎn)率得到1,3-氯五氟硫基化產(chǎn)物3a。其它溶劑的效果則較差，而像DCE、DCM和CHCl₃等鹵代溶劑能進(jìn)一步提高對3a的選擇性。此外，溫度也是控制區(qū)域選擇性的關(guān)鍵因素，在-20°C的低溫條件下，副產(chǎn)物3a'的產(chǎn)率可達(dá)54%，而正己烷則是生成3a'的最佳溶劑，產(chǎn)率為83%。

在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對反應(yīng)底物的普適性進(jìn)行考察。對于β,γ-不飽和酮，該反應(yīng)適用于各種含有不同電性取代基的芳香族化合物、雜環(huán)化合物和烷基底物，以中等到良好的產(chǎn)率得到1,3-氯五氟硫基化產(chǎn)物。除SF₅Cl外，CF₃SF₄Cl作為試劑時(shí)，底物適用范圍同樣廣泛。

圖2. 底物范圍的考察。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

此外，該策略還適用于多種藥物活性分子的后期官能團(tuán)化修飾，證明其在復(fù)雜分子后期官能化中的價(jià)值。

圖3. 生物活性分子的后期修飾。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

為了進(jìn)一步驗(yàn)證該反應(yīng)的潛在應(yīng)用價(jià)值，作者進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)。反應(yīng)成功放大至6 mmol，以克級產(chǎn)量高選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，作者對進(jìn)行了一系列轉(zhuǎn)化，合成了多種高附加值的復(fù)雜化合物。其中，二羰基底物3af的衍生化在格氏加成、還原和拜耳-維利格氧化反應(yīng)中表現(xiàn)出高的區(qū)域選擇性，反應(yīng)更傾向于遠(yuǎn)離SF₅基團(tuán)的羰基。通過單晶X射線衍射分析發(fā)現(xiàn)，化合物3af中CH基團(tuán)與五氟硫基上的氟原子之間存在顯著的分子內(nèi)C–H···F氫鍵，這種相互作用使SF₅基團(tuán)更靠近相鄰的羰基，起到酮保護(hù)基的作用，防止親核攻擊。此外，β位的偕二甲基可能進(jìn)一步增加羰基周圍的空間位阻。

圖4. 產(chǎn)物的合成應(yīng)用。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者進(jìn)行了自由基捕獲試驗(yàn)、量子產(chǎn)率測定、異構(gòu)體轉(zhuǎn)化等實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步對機(jī)理進(jìn)行驗(yàn)證，并提出了反應(yīng)過程可能存在的機(jī)理。該反應(yīng)的整體過程可分為三個(gè)關(guān)鍵步驟：自由基加成-羰基遷移-鏈傳播的串聯(lián)過程。DFT計(jì)算為反應(yīng)機(jī)理提供了證據(jù)，解釋了反應(yīng)的選擇性、溶劑效應(yīng)和溫度影響：該反應(yīng)中SF₅自由基先與β,γ-不飽和酮的碳碳雙鍵加成形成中間體Int1，隨后通過能壘為11.3 kcal?mol^-1的過渡態(tài)TS2發(fā)生1,2-羰基遷移，生成更穩(wěn)定的叔碳自由基Int2；Int2因具有更高的單占分子軌道（SOMO）能量和全局親核性，更易從SF₅Cl中奪取氯原子，通過能壘6.6 kcal?mol^-1的過渡態(tài)TS3生成目標(biāo)產(chǎn)物并再生SF₅自由基，此路徑比Int1直接氯代（過渡態(tài)TS2-1，能壘15.0 kcal?mol^-1）更有利；同時(shí)，鹵代溶劑可穩(wěn)定TS2促進(jìn)目標(biāo)產(chǎn)物生成，非極性溶劑中過渡態(tài)能壘差異縮小導(dǎo)致選擇性反轉(zhuǎn)，低溫時(shí)兩種反應(yīng)路徑能壘接近，高溫更利于羰基遷移，而增加SF₅Cl濃度會(huì)促進(jìn)Int1直接氯代降低選擇性。

圖5. 反應(yīng)可能存在的機(jī)理。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最后，化合物5在體外抗癌實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出優(yōu)異活性，對U266骨髓瘤細(xì)胞的IC₅₀值達(dá)3.06 μM，優(yōu)于臨床藥物伊立替康；一系列的機(jī)制研究表明，該化合物具有潛在的抗腫瘤活性，這一發(fā)現(xiàn)為含SF₅基團(tuán)的抗癌藥物研發(fā)提供了重要線索。

圖6. 抗癌活性測試。 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是內(nèi)蒙古大學(xué)博士研究生李佳宇、碩士研究生劉瑩和四川大學(xué)博士后孫東雷。

郭碩研究員，博士生導(dǎo)師，鄭州大學(xué)獲碩士學(xué)位（2013），南開大學(xué)獲博士學(xué)位（2017），分別在美國印第安那大學(xué)（2017-2019）和密歇根大學(xué)（2019-2020）做博士后研究。獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)杰出青年基金項(xiàng)目，內(nèi)蒙古自治區(qū)“新世紀(jì)321人才工程”，內(nèi)蒙古自治區(qū)“英才興蒙”工程團(tuán)隊(duì)；主持國家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目、中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金、內(nèi)蒙古自治區(qū)“高校青年科技英才”項(xiàng)目、多項(xiàng)橫向項(xiàng)目等。近年來，郭碩研究員圍繞含五氟硫基官能團(tuán)化合物的合成與應(yīng)用主題開展深入研究，對五氟硫基化試劑的穩(wěn)定性、反應(yīng)性及其內(nèi)在規(guī)律性開展了系統(tǒng)研究，建立了多種新穎的合成策略或合成方法，取得了一系列原創(chuàng)性研究成果。近年來在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表多篇SCI論文，包括Nat. Chem.、Nat. Commun.、 J. Am. Chem. Soc.、Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Green Chem.等。

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本課題組常年招收師資博士后（https://rsc.imu.edu.cn/bshgz/ldzjs.htm），歡迎有機(jī)氟化學(xué)方法學(xué)感興趣的青年才俊咨詢聯(lián)系，請將個(gè)人簡歷發(fā)送至此郵箱：shuoguo@imu.edu.cn.