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單原子操控的原子插入或刪除技術(shù)作為分子骨架編輯的重要手段，能夠直接改造分子骨架，從而避免復雜的從頭合成過程，提供了與傳統(tǒng)合成方法截然不同的優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)的從頭合成方法，單原子編輯技術(shù)不僅簡化了逆合成分析，減少了繁瑣的反應步驟，還能快速突破現(xiàn)有合成路線的瓶頸，為有機化學家提供全新的分子設計視角。含氮分子廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物體內(nèi)，包括生物堿、蛋白質(zhì)、核酸、氨基酸等。氮原子在分子性質(zhì)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如溶解性、氫鍵作用、極性和生物活性等。因此，氮原子編輯提供了一種強大的分子多樣化策略。近幾年本課題組一直致力于氮原子操控的骨架編輯領(lǐng)域的研究，在氮刪除領(lǐng)域取得了眾多前瞻性和開拓性的研究成果：J. Org. Chem. 82, 4677–4688 (2017); Angew. Chem. Int. Ed. 60, 20678–20683 (2021); Nat. Commun. 14, 7307 (2023); Nat. Synth. 3, 913–921 (2024); Nat. Commun. 15, 10190 (2024); Acc. Chem. Res. 58, 919–932 (2025); ACS Catal. 5825-5834 (2025); etc。而本次工作則將視角轉(zhuǎn)向含氮雜環(huán)的氮原子插入方向。

含氮雜環(huán)化合物（N-雜環(huán)）是醫(yī)藥化學中最重要且多功能的骨架之一，是調(diào)節(jié)分子識別、藥物動力學以及理化性質(zhì)的關(guān)鍵元素。最常見的骨架包括六元的吡啶和哌啶，五元的吡咯烷等（圖1A）。鑒于它們的廣泛性和結(jié)構(gòu)多樣性，開發(fā)直接編輯N-雜環(huán)的策略具有實際意義。最近，多個課題組利用π鍵活化路徑對N-雜芳香族體系的氮插入反應研究并取得了非常出色的成果（圖1B）；但直接向飽和氮雜環(huán)插入氮原子形成二氮雜環(huán)仍未見報道，這是因為缺乏共軛體系，π鍵活化路徑受到極大限制，同時選擇性地裂解和重新形成C–N或C–C鍵則要求對反應性和選擇性具有極高的控制能力。本文報道了一種新型的氮原子插入策略：利用商業(yè)化試劑O-二苯基磷?；u胺（DPPH）（圖1C），將氮雜環(huán)-吡咯烷骨架轉(zhuǎn)化為二氮雜環(huán)-四氫噠嗪骨架化合物。該轉(zhuǎn)化操作簡便、條件溫和且具有優(yōu)異的官能團兼容性。所得四氫噠嗪同時具備親核性氨基（NH）和活性碳氮雙鍵（C=N），可選擇性還原或氧化得到飽和1,2-哌嗪或芳香噠嗪，而這些結(jié)構(gòu)在最近的藥物得到了越來越多的應用（圖1D）。

Fig.1. N-Atom Insertion Strategies in N-Heterocycles. (A) U.S. FDA-Approved new small molecule drugs (2013?2023). (B) N-atom insertion into aromatic N-heterocylces. (C) N-atom insertion into saturated pyrrolidines. (D) Natural products or drug molecules containing tetrahydropyridazine and its redox congeners.

隨后團隊將該氮原子插入策略直接應用于復雜活性分子與同位素標記上（圖4）。作者對(±)-降煙堿、simpinicline、三肽MIF-1 及 seltorexant 片段實現(xiàn)了高效插氮，并借1?N-DPPH 將1?N一步嵌入藥物分子中，為后期代謝及藥效追蹤提供便利。此外，含四氫異喹啉的天然產(chǎn)物四氫罌粟堿也能被擴環(huán)為七元二氮環(huán)，顯示該策略對不同環(huán)張力體系的普適性。

Fig. 4. Editing and labeling bioactive compounds. 

該工作通訊單位為南京大學配位化學全國重點實驗室、化學化工學院。南京大學化學化工學院2022級博士研究生李京昊為論文第一作者；2023級碩士研究生唐鵬程和2024級直博生樊陽分別為論文第二和第三作者；陸紅健教授為論文通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金（22271148）、江蘇省自然科學基金（BK20231400）等項目的支持。