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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在過去十年里，盡管通過C-H活化構(gòu)建單鍵方面已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，但直接從大宗化學(xué)品一步構(gòu)建重要分子骨架（即結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的C-H活化）仍是一個重大挑戰(zhàn)。由于大宗化學(xué)品通常僅含有一個官能團(tuán)，因此在構(gòu)建高度官能團(tuán)化的分子骨架時，往往需要經(jīng)歷多次C(sp3)-H官能團(tuán)化。丁烯酸內(nèi)酯作為一種經(jīng)典的藥效團(tuán)和多功能合成中間體，已受到制藥行業(yè)和合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。近日，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題開發(fā)了一種含三唑-吡啶酮配體的鈀催化劑，其可同時實現(xiàn)脂肪酸的亞甲基和次甲基C-H鍵活化，通過三重官能團(tuán)化實現(xiàn)了一系列丁烯酸內(nèi)酯的合成（Figure 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用脂肪酸S1a作為模板底物對此轉(zhuǎn)化進(jìn)行了探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用S1a (0.1 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), L32 (10 mol%), Me₄NOAc·H₂O(0.83 equiv),KOH(0.17 equiv), MeCN (20 μL), BQ1 (1 equiv), TBHP in decane (～5.5 M, 3 equiv), HFIP(0.8 mL), 在空氣氛圍下105 °C反應(yīng)20 h可以以89%的產(chǎn)率得到丁烯酸內(nèi)酯產(chǎn)物1a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Figure2a）。實驗結(jié)果表明，一系列不同取代的脂肪酸均可順利兼容此轉(zhuǎn)化，以44-97%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物1a-1z, 1aa-1aj。值得注意的是，生物活性分子dihydrojasmonic acid和cholic acid等均可兼容，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

為了驗證該反應(yīng)在放大規(guī)模下的適用性，作者以S1b為底物，在20 mmol的反應(yīng)規(guī)模下進(jìn)行了嘗試。當(dāng)使用2 mol%的催化劑，并加入水溶性添加劑時，僅通過簡單的水洗純化步驟，在無需色譜分離的條件下即可以72%的產(chǎn)率得到丁烯酸內(nèi)酯產(chǎn)物1b（Figure2b）。在相同條件下進(jìn)行的0.1 mmol規(guī)模反應(yīng)也可以以75%的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物1b^?，進(jìn)一步證明了該方法的可擴(kuò)展性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

螺環(huán)丁烯酸內(nèi)酯廣泛存在于具有多種生物活性的天然產(chǎn)物中。作者發(fā)現(xiàn)，通過該方法可以以42-55%的產(chǎn)率合成出不同螺環(huán)大小的多種螺環(huán)丁烯酸內(nèi)酯，包括五元環(huán)（2c）、六元環(huán)（2a-2f, 2h和2i）以及大環(huán)（2g）。此外，作者還成功合成了含有雜環(huán)的螺環(huán)丁烯酸內(nèi)酯，如吡喃環(huán)（2b-2d, 2f和2i）和哌啶環(huán)（2e-2h）。源自天然產(chǎn)物nootkatone（S2h）和5α-膽甾烷酮（S2i）的底物也被成功轉(zhuǎn)化為具有擁擠且復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的螺環(huán)丁烯酸內(nèi)酯。且產(chǎn)物2h的結(jié)構(gòu)通過單晶X射線衍射分析得到了確認(rèn)（Figure3）。

橋環(huán)丁烯酸內(nèi)酯是另一類具有重要生物活性的天然產(chǎn)物。令人欣喜的是，作者所發(fā)展的三重C-H官能團(tuán)化反應(yīng)可成功應(yīng)用于14-17元大環(huán)羧酸，以72-84%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的橋環(huán)丁烯酸內(nèi)酯2j-2m。而11元十一烷羧酸因環(huán)張力較大，僅以15%的NMR產(chǎn)率獲得產(chǎn)物。以BINOL衍生的底物為原料，可得到一對同時具有軸手性和中心手性的橋環(huán)丁烯酸內(nèi)酯（dr = 3:2）。此外，連有塞來昔布的復(fù)雜環(huán)狀羧酸（S2k）也表現(xiàn)出良好的兼容性，產(chǎn)率為76%。值得注意的是，大環(huán)羧酸上的手性中心能通過遠(yuǎn)程（2ma）或鄰近（2mb）的手性誘導(dǎo)，在丁烯酸內(nèi)酯形成過程中表現(xiàn)出高度的非對映選擇性。此外，該方法還能耐受環(huán)系中存在的雜原子（2j, 2k, 2m）、芳香環(huán)（2j, 2m）和酯基（2m）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在現(xiàn)代合成化學(xué)中，實現(xiàn)生物活性化合物的高效、可擴(kuò)展合成是研究的重要目標(biāo)。作者利用所發(fā)展的C-H活化過程可成功實現(xiàn)Auxofuran、Incrustoporin、Ancepsenolide等多個生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子的合成（Figure4）。

此外，丁烯酸內(nèi)酯作為關(guān)鍵中間體廣泛存在于多種天然產(chǎn)物和藥物分子中。作者利用三重C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，從市售脂肪酸出發(fā)高效合成了一系列關(guān)鍵中間體，用于優(yōu)化藥物類似物并開發(fā)藥物候選物。此外，該方法還成功應(yīng)用于合成抗麻風(fēng)和抗癲癇活性的生物堿中間體、抗真菌和抗癌代謝物的前體，以及HIV治療核苷類似物的重要中間體?？傮w而言，該方法具有高效率、可擴(kuò)展性、可獲得多種類似物等優(yōu)勢，為藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物合成提供了強(qiáng)有力的工具。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通過控制實驗得出反應(yīng)中β,γ-不飽和酸是可能的反應(yīng)中間體。因此，作者提出了一個Pd(II)/Pd(0)/Pd(II)/Pd(0)催化循環(huán)來解釋丁烯酸內(nèi)酯的一步形成過程（Figure5）。反應(yīng)首先通過配體促進(jìn)的β,γ-脫氫作用生成Pd(0)物種，隨后在TBHP的作用下被氧化為Pd(II)物種。接下來，Pd(II)催化羧酸根對雙鍵進(jìn)行親核環(huán)化，形成在β位帶有C–Pd鍵的內(nèi)酯。最后，通過位點選擇性的β-氫消除生成丁烯酸內(nèi)酯產(chǎn)物，并再生Pd(0)物種。Pd(0)可以在TBHP作用下再次被氧化為Pd(II)，從而完成催化循環(huán)。由于BQ對產(chǎn)率的提升作用很小，它在反應(yīng)中不太可能是氧化劑。相反，BQ可能通過配位到Pd(0)來防止鈀黑的形成，這可以由反應(yīng)中未檢測到對苯二酚的生成而得到證實。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

余金權(quán)課題組通過利用新開發(fā)的三唑-吡啶酮配體，成功通過三重C-H官能團(tuán)化反應(yīng)實現(xiàn)了多種丁烯酸內(nèi)酯的合成。該反應(yīng)可兼容多種C(sp3)-H鍵，可靈活構(gòu)建α和γ位取代的丁烯酸內(nèi)酯。其中包括螺環(huán)丁烯酸內(nèi)酯、橋環(huán)丁烯酸內(nèi)酯以及含雜環(huán)的丁烯內(nèi)酯等均可通過此方法高效制備。利用該方法，作者完成了12種生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子的全合成或形式合成。