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近日，上海交通大學藥學院章雪晴教授團隊與新澤西理工學院許曉陽教授團隊在Nature Communications（《自然·通訊》）上聯(lián)合發(fā)表題為"Budesonide-incorporated inhalable lipid nanoparticles for antiTSLP nanobody mRNA delivery to treat steroid-resistant asthma"的研究論文。該研究創(chuàng)新構建甾體結構化的新型吸入式LNP遞送系統(tǒng)（ASCEND），通過布地奈德等甾體分子與脂質(zhì)骨架的疏水嵌合設計，實現(xiàn)編碼抗TSLP納米抗體mRNA（mnbTSLP）的肺靶向吸入遞送。該策略旨在實現(xiàn)甾體抗炎藥物與抗體藥物在肺部的靶向富集及協(xié)同作用，通過調(diào)控氣道炎癥微環(huán)境與阻斷TSLP介導的2型炎癥通路，為重癥難治性哮喘提供兼具快速起效與免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢的創(chuàng)新治療方案。上海交通大學藥學院為該論文的第一完成單位和責任通訊單位。

甾體結構化吸入式LNP共遞送甾體藥物/抗TSLP mRNA協(xié)同治療難治性哮喘策略示意圖

在該項目中，研究人員使用布地奈德作為代表性抗哮喘甾體藥物，基于其與LNP膽固醇組分的結構相似性，提出以布地奈德部分替代膽固醇作為結構脂質(zhì)組分，結合制劑優(yōu)化，成功開發(fā)出甾藥結構化吸入式LNP（iLNP BUD₅）。該iLNP經(jīng)霧化后粒徑、形貌穩(wěn)定，mRNA包封率無損，且氣溶膠可高效介導mnbTSLP在肺部的局部轉(zhuǎn)染、表達和分泌。動物實驗結果表明，經(jīng)霧化給藥后，mnbTSLP-iLNP BUD₅在肺部呈現(xiàn)顯著蓄積，并通過GR介導的內(nèi)吞途徑實現(xiàn)細胞高效攝取和溶酶體逃逸。釋放的mnbTSLP在胞質(zhì)中翻譯表達，產(chǎn)生和分泌的nbTSLP納米抗體可特異性結合并中和細胞外過量的TSLP，阻斷其下游信號通路激活；同時，結構整合的布地奈德協(xié)同發(fā)揮經(jīng)典的抗炎作用；上述ASCEND策略創(chuàng)新性地將小分子藥物與基因治療相結合，為解決糖皮質(zhì)激素耐藥性重癥哮喘提供了新的治療范式。該遞送平臺具有以下三個研究亮點：1）通過組分配方、制備工藝、霧化體系等研究變量的多維度協(xié)同優(yōu)化，并在此基礎上整合抗哮喘甾體藥物為結構成分，構建新型吸入式mRNA-LNP體系，實現(xiàn)小分子和核酸藥物針對肺部的精準遞送；2）協(xié)同抗炎作用：依托載體與核酸藥物的協(xié)同效應，顯著抑制氣道炎癥及TSLP信號通路，聯(lián)合療法顯著減輕小鼠模型的氣道炎癥、重塑和高反應性，且mnbTSLP通過抑制關鍵炎癥通路，恢復哮喘小鼠對布地奈德的敏感性；3）患者依從性高：該策略采用非侵入性吸入給藥，操作簡便，患者接受度高，具有廣闊的臨床應用前景。

基于新型吸入式肺靶向遞送平臺ASCEND，載體與所負載的mRNA協(xié)同實現(xiàn)難治性哮喘治療機制突破。研究團隊將進一步優(yōu)化遞送系統(tǒng)，推動ASCEND療法的臨床轉(zhuǎn)化，為重癥哮喘患者帶來更安全、有效的治療選擇。此外，該研究首創(chuàng)的吸入式mRNA-甾體藥物聯(lián)用策略可拓展至慢性阻塞性肺?。?/span>COPD）、肺纖維化等呼吸疾病治療，為呼吸醫(yī)學臨床轉(zhuǎn)化提供了新型遞送體系支撐。

章雪晴博士，上海交通大學藥學院博導。研究方向為核酸遞送系統(tǒng)和RNA藥物研發(fā)。于麻省理工學院Robert Langer教授實驗室完成博后研究工作，2017年12月回國任職。共發(fā)表了57篇SCI，包括Nature Communications、Science Advances、Science Translational Medicine、Advanced Materials、PNAS等，總引用超過8000次，包括5篇ESI高被引；17項專利獲批，包括3項美國專利。主持國家生物藥技術創(chuàng)新中心 “揭榜掛帥”重點項目、國家重點研發(fā)計劃（課題）等多個項目。受邀擔任上海市藥學會藥劑學專委會委員、國藥集團科學家顧問。入選教育部“長江學者獎勵計劃”，中組部“國家高層次引進人才”青年項目、上海市“明珠計劃”、江蘇省“雙創(chuàng)計劃”領軍人才等。2項mRNA疫苗項目分別獲得中國CDE和美國FDA的I類新藥臨床試驗許可。

文獻詳情：

Budesonide-incorporated inhalable lipid nanoparticles for antiTSLP nanobody mRNA delivery to treat steroid-resistant asthma 

Jia Huang, Xin Bai, William Stewart, Xiaoyang Xu*, Xue-Qing Zhang*

Nat. Commun.2025

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61114-4

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