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David W. C. MacMillan課題組一直從事不對稱催化、新的反應(yīng)方法學(xué)以及天然產(chǎn)物全合成研究，尤其在小分子催化和光氧化還原催化方面頗有建樹，屢屢發(fā)表Nature、Science、JACS等高水平文章，這篇Nature就是在他們前期工作基礎(chǔ)上，在光氧化還原和金屬鎳協(xié)同催化下，實(shí)現(xiàn)了Sp3碳碳鍵的交叉偶聯(lián)。

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一大類非常重要的碳碳鍵形成反應(yīng)，改變了復(fù)雜有機(jī)分子的合成方式，廣泛用于眾多化學(xué)領(lǐng)域中，其中的Suzuki反應(yīng)、Heck反應(yīng)和Negishi反應(yīng)就曾經(jīng)獲得2010年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。之前的交叉偶聯(lián)反應(yīng)主要還是集中在Sp2碳上，對于在兩個(gè)Sp3碳之間由交叉偶聯(lián)反應(yīng)形成碳碳鍵仍然面臨著諸多的挑戰(zhàn)。相比于Sp2碳的相關(guān)反應(yīng)，過渡金屬催化的Sp3碳碳鍵形成中存在一些可能的副反應(yīng)如鈀催化中的β-H消除反應(yīng)等。

可見光介導(dǎo)的光氧化還原反應(yīng)的出現(xiàn)使得許多新反應(yīng)、新轉(zhuǎn)化被發(fā)現(xiàn)，這也是MacMillan課題組的強(qiáng)項(xiàng)，基于前期的研究成果（Science 2016, 352, 801–805；J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5016–5019），MacMillan課題組希望發(fā)展出一種全新的普適的方法來構(gòu)建Sp3-Sp3碳碳鍵（如圖1）：即采用光氧化還原催化的有機(jī)羧酸以脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方式和烷基鹵化物實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)，這樣就可以簡化一些藥物候選物的傳統(tǒng)合成路線，同時(shí)廣泛存在的有機(jī)羧酸底物不需要預(yù)活化就可以實(shí)現(xiàn)和各種烷基的偶聯(lián)。

MacMillan課題組也提出了如圖2所示的催化循環(huán)，首先，在光氧化還原催化循環(huán)里，Ir催化劑1在可見光照射下氧化得到激發(fā)態(tài)2, 2把有機(jī)羧酸脫羧后的負(fù)離子氧化為自由基4。而另一方面，零價(jià)鎳催化劑6和烷基自由基4形成一價(jià)鎳物種，接著和烷基鹵代物8氧化加成形成三價(jià)鎳中間體9，還原消除后得到目標(biāo)產(chǎn)物10和一價(jià)鎳11。兩個(gè)催化循環(huán)都通過單電子轉(zhuǎn)移過程再生催化劑，完成一次循環(huán)，并進(jìn)入新的催化循環(huán)。

MacMillan課題組以N-Boc保護(hù)的脯氨酸和1-溴-3-苯基丙烷為偶聯(lián)片段，在光氧化還原催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 和鎳催化劑 NiCl2?glyme 以及配體dtbbpy在可見光的條件下對于溶劑和堿進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)乙腈作溶劑、碳酸鉀作堿得到了68%的目標(biāo)產(chǎn)物，進(jìn)一步的優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，采用更富電子的配體4,4′ -dOMe-bpy (4,4′ -dimethoxy-2,2′-bipyridine)，并在反應(yīng)中加入水，產(chǎn)率提高到85%。有了最優(yōu)反應(yīng)條件，作者對底物進(jìn)行了擴(kuò)展，如圖3b所示，無論是N-Boc還是N-Cbz保護(hù)的脯氨酸衍生物，都能和相應(yīng)的烷基鹵代物發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，在烷基鹵代物中，雙鍵、酯基、羥基、環(huán)氧、醛基等都能夠兼容，這也為進(jìn)一步的衍生化提供了可能，一些帶有三元環(huán)和四元環(huán)的底物也都取得了優(yōu)秀的產(chǎn)率，溴甲烷也可以和脯氨酸一步反應(yīng)得到脫羧偶聯(lián)產(chǎn)物（圖3b 23）。 

除了脯氨酸衍生物，一些其它的α-氨基酸（圖3c 30-33）也都能以良好的產(chǎn)率得到了碳碳鍵交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，α-氧取代的羧酸也以較好的產(chǎn)率能得到脫羧偶聯(lián)產(chǎn)物，一些烷基取代的羧酸（圖3d）也能和烷基鹵發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)率良好，帶有環(huán)丙烷體系的羧酸底物也能在開環(huán)后發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖3d 40）。

作者還把該反應(yīng)用于了藥物分子Triofiban-HCl的合成中，以帶有N-Boc保護(hù)的羧酸化合物42為起始原料，和帶有TBS保護(hù)的溴代物43在金屬光氧化還原催化劑條件下發(fā)生脫羧交叉偶聯(lián)，接著TBAF脫去TBS保護(hù)，以兩步60%的產(chǎn)率得到化合物44，接著羥基化合物44再和溴苯偶聯(lián)片段發(fā)生第二次金屬光氧化還原催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)接著鹽酸脫去保護(hù)基，總共四步就簡潔高效完成了Triofiban-HCl的合成，其中兩次用到了金屬光氧化還原催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

總結(jié)

MacMillan課題組采用廣泛存在的羧酸類底物和鹵代烷分別作為偶聯(lián)片段，在光氧化還原催化和金屬鎳協(xié)同催化下，實(shí)現(xiàn)了Sp3碳碳鍵的偶聯(lián)反應(yīng)，該方法學(xué)條件溫和，操作簡便，底物廣泛，適用于許多一級羧酸和二級羧酸，作者還把該反應(yīng)用于了藥物分子Triofiban-HCl的四步高效合成中，其關(guān)鍵反應(yīng)正是兩次金屬光氧化還原催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該方法學(xué)具有非常廣闊的應(yīng)用前景，將在許多有機(jī)合成中被用于Sp3碳碳鍵偶聯(lián)。