国产女人喷潮视频在线观看,国产精品欧美成人片,91九色国产成人久久精品,成在线人免费无码高潮喷水,亚洲日韩成人无码不卡网站,久久久久国产一级毛片高清板,国产一二视频,丰满少妇av无码区,久久永久免费人妻精品我不卡 ,国产伦子系列沙发午睡

DNA編碼化合物庫（DELs）在制藥工業(yè)中是用于發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的重要工具。盡管通過DELs可以獲取大量獨(dú)立編碼的分子，但其結(jié)構(gòu)多樣性有限，因?yàn)榭晒┰诤h(huán)境中與DNA共存的溫和且具良好化學(xué)選擇性的轉(zhuǎn)化反應(yīng)較少。特別是，能夠通過后期官能團(tuán)化理想地增加結(jié)構(gòu)多樣性的C-H官能化化學(xué)目前尚未能應(yīng)用于DEL的合成中。近日，德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Tobias Ritter課題組發(fā)展了一種通用的在DNA上對富電子芳烴進(jìn)行C-H官能團(tuán)化的方法。硒氧化物試劑的開發(fā)是在水介質(zhì)中形成芳基硒鎓鹽的關(guān)鍵。利用該方法所得到的產(chǎn)物可通過后續(xù)的過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)或光化學(xué)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)C-C、C-I和C-S鍵的構(gòu)建（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

芳烴的噻蒽化所得到的芳基噻蒽鎓鹽可實(shí)現(xiàn)多種過渡金屬催化的C-C交叉偶聯(lián)反應(yīng)以及自由基芳基化反應(yīng)。盡管該反應(yīng)具有選擇性，但S-噻蒽氧化物的活化需要在無水條件下進(jìn)行，并且需要使用高活性的活化試劑，例如三氟乙酸酐，這些條件與DNA的穩(wěn)定性不相容（Fig. 2b）。作者設(shè)想通過具有足夠堿性的硒氧化物對富電子芳烴進(jìn)行C-H修飾，這樣它們可以使用DNA能夠耐受的弱酸來活化。相應(yīng)質(zhì)子化硒氧化物（共軛酸1H和2H）的pK_a值差異高達(dá)兩個數(shù)量級（Fig.2a）?；谖趸锏脑噭?/span>2不僅表現(xiàn)出與水緩沖液的兼容性，而且顯示出與噻蒽化方法相似的位點(diǎn)選擇性（Fig.2c）。在試劑3中引入吡啶基團(tuán)進(jìn)一步將共軛酸3H的pK_a值提高到了另一個數(shù)量級，并使C-H官能團(tuán)化反應(yīng)可以在pH 3.5的條件下進(jìn)行（30 ℃檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖體系中）。

作者首先評估了硒氧化物2對一組DNA連接的芳烴的官能化反應(yīng)活性，觀察到對于最富電子的雜環(huán)（如吲哚）可以使反應(yīng)完全轉(zhuǎn)化。然而，對于活化程度較低的芳烴，硒氧化物3優(yōu)于硒氧化物2，這可能是由于其堿性更強(qiáng)，從而擴(kuò)大了C-H官能團(tuán)化的范圍（Fig.2d）。硒氧化物試劑的不同活化方式簡化了官能團(tuán)化策略，且其與噻蒽化相比無需使用酸酐，在pH范圍為2-4的水性介質(zhì)中可以使反應(yīng)發(fā)生。此外，硒氧化物3是一種穩(wěn)定的固體，可溶于水。

接下來，作者探索了此反應(yīng)的底物兼容性（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同DNA連接的芳烴均具有良好的兼容性，以23-95%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4-38。其中，富電子雜芳烴（如吲哚4-10、12及吡咯11衍生物）在1-16小時內(nèi)均可實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率46-95%。相較于傳統(tǒng)DEL反應(yīng)需40-100當(dāng)量試劑的不足，本方法僅需2-10當(dāng)量即可實(shí)現(xiàn)多數(shù)底物的完全轉(zhuǎn)化。伯/仲/叔芳胺（13-28, 36, 38）、芐醇（20）及含氧化敏感基團(tuán)的藥物常見結(jié)構(gòu)（如哌嗪26, 28、嗎啉27、芐胺18, 20-23）均能高效專一地生成單一構(gòu)型產(chǎn)物，產(chǎn)率47-95%。值得注意的是，溴化物（18）、氯化物（15, 24, 25）、酯類（21）和伯胺（13-16, 37）等重要官能團(tuán)均可兼容。對于缺電子二芳基胺（25）和酚類（29-31），需10-50當(dāng)量硒氧化物方可獲得70%以上收率。特別值得關(guān)注的是，該方法成功實(shí)現(xiàn)了S_NAr反應(yīng)產(chǎn)物36的C-H官能化，且與DEL庫常用Fmoc保護(hù)基（30）良好兼容。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所有反應(yīng)條件均未導(dǎo)致DNA堿基丟失等降解現(xiàn)象，_qPCR分析表明經(jīng)酸處理的DNA復(fù)合物仍保持結(jié)構(gòu)完整性與復(fù)制能力。該研究為DEL合成中的C-H官能化提供了高效、溫和且官能團(tuán)兼容性優(yōu)異的解決方案。

接下來，作者評估了芳基硒鎓基團(tuán)在過渡金屬催化交叉偶聯(lián)和自由基反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化（Fig.4）。包括Suzuki偶聯(lián)、羧基化和氰基化過程均可實(shí)現(xiàn)，以70-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物40-43。此外，光氧化還原催化的C-S鍵形成（44，74%）以及Minisci型反應(yīng)（45，57%）均可實(shí)現(xiàn)。

最后，為了確保C-H官能團(tuán)化在DNA編碼化合物庫（DEL）合成中的適用性，后續(xù)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)需要與具有不同取代模式及電子性質(zhì)的多種硒鎓鹽兼容。吲哚衍生物（46）、伯胺（47）、叔苯胺（48）和仲苯胺（49和50）在與不同雜環(huán)基硼酸的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，均以超過60%的產(chǎn)率生成了目標(biāo)產(chǎn)物（Fig. 5）。此外，作者進(jìn)一步測試了硒鎓連接基團(tuán)在溴存在的情況下能否被藍(lán)光照射選擇性地激活。實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅觀察到了C-Se鍵的斷裂（51，77%）。然而，在鈀催化條件下，相同的硒鎓鹽18卻經(jīng)歷了溴原子和硒鎓基團(tuán)的雙官能團(tuán)化。

Tobias Ritter課題組通過開發(fā)一系列硒氧化物試劑，實(shí)現(xiàn)了對DNA共軛物的C-H官能團(tuán)化。利用硒氧化物使得可以合成一系列不同富電子芳烴的芳基硒鎓鹽，同時保持了其結(jié)構(gòu)完整性和復(fù)制能力，這一點(diǎn)已通過qPCR得到了證實(shí)。此外，所得硒鎓連接基團(tuán)的通用性通過其與DNA庫合成中常用砌塊的多種轉(zhuǎn)化反應(yīng)得以展示。