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第一作者：張曦、徐德忠 (共同一作)

通訊作者：盧忠林教授、劉睿副教授

通訊單位：北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院，放射性藥物教育部重點實驗室

論文 DOI： 10.1002/anie.202505041

北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院盧忠林教授團隊一直從事非病毒基因載體的設(shè)計合成，并系統(tǒng)深入研究多功能載體在核酸和化療藥物遞送方面的性能及其腫瘤協(xié)同治療。近期，該團隊在《Angew. Chem. Int. Ed.》上報道了一種創(chuàng)新的多功能聚酯納米平臺（BFN?-DR/HIF-1α siRNA@O? NPs）。該平臺巧妙地整合了光敏劑、載氧全氟碳鏈、GSH響應(yīng)核酸凝聚單元[12]aneN₃,以及靶向肽iRGD，成功實現(xiàn)了氧氣輸送與基因治療（靶向沉默HIF-1α）的協(xié)同遞送。該納米系統(tǒng)能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧、重塑腫瘤微環(huán)境、促進核酸的溶酶體逃逸，從而顯著提升光動力療法和基因療法在4T1乳腺癌中的療效，體內(nèi)抑瘤率高達87%。這是首例將此類多模態(tài)治療策略集成于單一嵌段聚合物載體的研究。

基因治療(GT)和光動力治療(PDT)是極具前景的腫瘤治療策略。然而，兩者在臨床應(yīng)用上面臨關(guān)鍵挑戰(zhàn)：核酸藥物常被溶酶體捕獲而失效；而PDT的療效則嚴(yán)重受限于腫瘤內(nèi)部的缺氧微環(huán)境。同時，腫瘤內(nèi)高水平的谷胱甘肽會中和PDT產(chǎn)生的活性氧，進一步削弱治療效果。因此，開發(fā)能夠同時克服溶酶體屏障、緩解腫瘤缺氧、消耗GSH并實現(xiàn)靶向遞送的多功能納米平臺，對于協(xié)同提升GT和PDT療效至關(guān)重要。

本研究核心在于設(shè)計并合成了多功能嵌段聚酯載體BFN?。該載體以BODIPY為光敏劑引發(fā)開環(huán)聚合，引入長鏈全氟碳鏈用于高效攜帶氧氣，并連接GSH響應(yīng)的[12]aneN?單元用于凝聚核酸（如HIF-1α siRNA）和消耗GSH。在輔助脂質(zhì)DOPE和靶向肽DSPE-PEG-iRGD的協(xié)同下，BFN?可高效裝載氧氣和siRNA，形成靶向納米粒BFN?-DR/HIF-1α siRNA@O?。BFN?-DR/HIF-1α siRNA@O? NPs能夠精準(zhǔn)靶向4T1細胞表面的整合素受體，實現(xiàn)高效的細胞內(nèi)化。一旦進入細胞，載體中的貯備O₂即被釋放，緩解腫瘤缺氧狀態(tài)。光照下產(chǎn)生的¹O₂不僅直接對腫瘤細胞產(chǎn)生毒性，還能破壞溶酶體膜，使得更多NPs釋放出來到細胞質(zhì)中。隨后，NPs內(nèi)部的二硫鍵在腫瘤細胞內(nèi)高還原環(huán)境下發(fā)生斷裂，這一過程不僅降低了細胞內(nèi)GSH濃度，削弱了腫瘤細胞的抗氧化防御機制，還觸發(fā)了載體骨架的解離，從而有效地釋放出HIF-1α siRNA。HIF-1α作為調(diào)節(jié)腫瘤缺氧適應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其表達的下調(diào)能夠進一步緩解PDT誘導(dǎo)的腫瘤缺氧，形成正反饋循環(huán)，顯著增強PDT的療效，并促進腫瘤細胞的凋亡。體外和體內(nèi)研究表明，BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂NPs 通過多模式協(xié)同作用機制，實現(xiàn)了對腫瘤缺氧環(huán)境的深度重塑與精準(zhǔn)調(diào)控，在PDT和siRNA協(xié)同治療下具有顯著的4T1腫瘤抑制作用，表明該系統(tǒng)作為一種高效的納米治療平臺具有很大的前景（圖1）。 

圖1.用以克服癌癥治療中的缺氧抵抗、協(xié)同增強基因沉默與光動力治療的多功能聚酯納米復(fù)合物構(gòu)建：頂部示意圖展示了BFN₂-DR/HIF-1α siRNA@O₂雜化納米粒的制備過程，右下方圖示闡釋了其細胞運輸機制。

本研究成功開發(fā)了一種基于多功能聚酯（BFN?）的自組裝納米平臺，首次在單一嵌段聚合物載體中整合了光動力激活、高效載氧、GSH消耗、核酸縮合/響應(yīng)性釋放及主動靶向等多種功能。該平臺通過協(xié)同遞送氧氣和HIF-1α siRNA，并結(jié)合PCI效應(yīng)促進溶酶體逃逸，實現(xiàn)了對腫瘤缺氧微環(huán)境的高效重塑和對基因/光動力治療的顯著增效，在4T1乳腺癌模型中展現(xiàn)出高達87%的腫瘤抑制率。這項工作不僅為解決腫瘤治療中溶酶體逃逸和缺氧耐藥等核心難題提供了創(chuàng)新策略，也為設(shè)計開發(fā)下一代高效、協(xié)同的多模態(tài)腫瘤納米藥物開辟了新途徑。

盧忠林，北京師范大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，國務(wù)院政府特殊津貼獲得者，北京高校教學(xué)名師。蘭州大學(xué)學(xué)士和碩士，南京大學(xué)博士，中山大學(xué)博士后，德國、瑞士和加拿大做“洪堡學(xué)者”和博士后。研究方向為化學(xué)生物學(xué)和超分子化學(xué)，包括非病毒基因載體設(shè)計和超分子仿生組裝，已在J. Am. Chem. Soc., Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Let., ACS AMI等期刊發(fā)表論文180多篇

劉睿，北京師范大學(xué)副教授、碩士生導(dǎo)師。博士畢業(yè)于紐約州立大學(xué)布法羅分校。研究方向包括非天然折疊體、超分子自組裝等。已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Let.等期刊發(fā)表論文100多篇。

文獻詳情：

A Multifunctional Polyester Nanoplatform for the Synergistic Anticancer: Enhanced Photodynamic Therapy and Targeted Gene Silencing 

Xi Zhang,  De-Zhong Xu,  Wen-Jing Zhao,  Xin-Yue Han,  Zhong-Lin Lu,  Rui Liu

Angew. Chem. Int. Ed. 2025 

https://doi.org/10.1002/anie.202505041

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