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在本研究中，研究者首先篩選了含有不同取代基的對疊氮芐醇前體，并驗證了其體外超聲還原效率（圖1A）。成功篩選出疊氮還原效率超過50%的化合物用于鍵合活性藥物。此外，研究者進(jìn)一步探究了超聲還原疊氮的機制。揭示了超聲可有效擴增自由基水平，如羥基自由基（圖1B）和超氧陰離子自由基（圖1C），并且在聲敏劑核黃素四丁酸酯（TBR）的作用下，這種效果進(jìn)一步被放大。加入自由基捕獲劑顯著抑制疊氮還原也說明了對疊氮芐醇前體的超聲還原是通過自由基機制介導(dǎo)的（圖1D）。

圖1. 超聲還原條件的篩選和自由基機制驗證。

基于上述結(jié)果，研究者對鍵合活性模型藥物阿霉素（DOX）的PAzBC前藥進(jìn)行了篩選，得到兼具最佳超聲還原效率和自消除效率的四氟取代對疊氮芐氧羰基前體（4F-PAzBC）。這種4F-PAzBC平臺可適配多種活性基團(tuán)（氨基、羥基、巰基），成功應(yīng)用于阿霉素（DOX）、喜樹堿（CPT）和6-巰基嘌呤（6-MP）等抗癌藥物。體外實驗表明，4F-PAzBC基前藥的疊氮還原效率最高超過99%，活性藥物釋放率最高接近40%。

圖2. PAzBC前藥的超聲還原能力驗證。

為了更進(jìn)一步驗證疊氮超聲還原過程的潛在機制，研究者對4F-PAzBC前藥進(jìn)行了密度泛函理論 （DFT） 計算，并證實了這種超聲還原反應(yīng)過程的順利進(jìn)行。

圖3. 驗證 4F-PAzBC 前藥的超聲還原自消除機制。

細(xì)胞實驗顯示，不同活性基團(tuán)前藥的毒性較原型藥物分別降低了4.1-115.5倍，表明基于 4F-PAzBC 的前藥在沒有超聲觸發(fā)的情況下保持無活性，證實了其安全性。選擇DOX-N₃作為模型藥物，通過超聲激活在不同腫瘤細(xì)胞模型中均表現(xiàn)出高選擇性激活，選擇性殺傷效果分別提升了11.9-169.5倍。 

圖4. 在細(xì)胞水平上驗證 4F-PAzBC 前藥。

動物水平上，使用DOX-N₃在CT26結(jié)腸癌小鼠模型上驗證了這種基于PAzBC前藥的治療效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合超聲和聲敏劑核黃素四丁酸酯（TBR）的治療方案實現(xiàn)了97.7%的腫瘤抑制率，且未引發(fā)的心臟毒性，這進(jìn)一步證實了基于 PAzBC 的前藥的超聲選擇性激活機制。 

圖5. DOX-N₃對CT26荷瘤BALB/c小鼠的體內(nèi)抗腫瘤效果。

該工作首次證實了物理治療級超聲可以有效激活 PAzBC 前體以釋放活性藥物，并闡明了超聲誘導(dǎo)激活的潛在分子機制，揭示了物理治療級超聲啟動單電子轉(zhuǎn)移 （SET）和氫原子轉(zhuǎn)移 （HAT） 過程。這項為未來超聲激活前藥結(jié)構(gòu)的合理設(shè)計奠定了基礎(chǔ)，為開發(fā)更有效、更精確的治療策略提供了新思路。 

劉芷麟，中國科學(xué)院長春應(yīng)化所副研究員，吉林省青科協(xié)會員，入選吉林省青年科技人才托舉工程等，以第一/通訊作者在Adv Mater、Natl Sci Rev、ACS Nano、Biomaterials、J Control Release、Chem Eng J、CCS Chem、Nano Today、Aggregate等SCI期刊發(fā)表文章20余篇，申請PCT專利1項，中國發(fā)明專利13項，其中已授權(quán)專利6項。

湯朝暉，中國科學(xué)院長春應(yīng)化所研究員。國家杰出青年科學(xué)基金獲得者（2020年），入選中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會“優(yōu)秀會員”，研究方向為有機高分子生物醫(yī)用材料，在Adv Mater、J Am Chem Soc、ACS Nano、Biomaterials、Adv Sci等期刊發(fā)表文章130余篇，h-index 52。申請中國發(fā)明專利40余項，其中已授權(quán)專利30余項，申請PCT專利2項，獲授權(quán)美國專利1項。

文獻(xiàn)詳情：

Ultrasound-Triggered Activation of p-Azidobenzyloxycarbonyl-based Prodrugs via Radical-Mediated Cascade Elimination

Hang Xu, Mengfei Zheng, Daping Ye, Junyan An, Zhilin Liu*, Zhaohui Tang*, Xuesi Chen. 

Journal of the American Chemical Society,2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c03878

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