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藥物多是通過抑制或者增強(qiáng)靶標(biāo)蛋白的活性來達(dá)到治療疾病的目的。然而，這些藥物要與靶點(diǎn)蛋白的活性位點(diǎn)結(jié)合才能發(fā)揮作用。在已知的藥物靶點(diǎn)蛋白中，含有可結(jié)合活性位點(diǎn)的靶點(diǎn)蛋白只占20%左右，80%的靶點(diǎn)蛋白為不可成藥靶點(diǎn)。于是，如何通過作用于絕大多數(shù)的不可成藥靶點(diǎn)來開發(fā)藥物成為許多公司的研發(fā)重點(diǎn)。當(dāng)前，開展最多的研究是利用核酸藥物或基因治療手段對(duì)這些靶點(diǎn)的基因水平進(jìn)行控制，以達(dá)到控制靶點(diǎn)蛋白水平的目的。

近幾年，基于細(xì)胞內(nèi)蛋白降解途徑進(jìn)行蛋白降解來開發(fā)蛋白靶向降解技術(shù)成為藥物研發(fā)新的熱門方向。蛋白降解技術(shù)的研究使許多已知的不可成藥靶點(diǎn)成為可成藥靶點(diǎn)，并有望克服耐藥性問題。蛋白靶向降解技術(shù)的研究主要用于去除特定腫瘤蛋白，在自身免疫疾病等治療方面的研究也取得了較大突破。

細(xì)胞內(nèi)蛋白降解途徑主要有溶酶體途徑和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）。其中，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是體內(nèi)蛋白降解的主要途徑，體內(nèi)80%的蛋白通過該途徑降解。因此，蛋白降解技術(shù)相關(guān)的研究也主要圍繞此途徑開展，相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)展也更快。

基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)技術(shù)：多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合體，是當(dāng)前最被熟知、被研究最多的一種基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白降解技術(shù)。PROTAC一般由三部分組成：靶點(diǎn)蛋白結(jié)合配體、E3連接酶結(jié)合配體，以及鏈接兩者的連接體（Linker）。PROTAC通過自身的兩個(gè)配體分別與靶點(diǎn)蛋白和E3連接酶結(jié)合，將兩者連接到一起，從而啟動(dòng)泛素化過程來降解蛋白，釋放的PROTAC會(huì)繼續(xù)重復(fù)下一個(gè)蛋白的降解過程。

PROTAC技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，吸引了眾多科研機(jī)構(gòu)開展相關(guān)研究，一批開展研究較早并已取得一定成果的研究人員正在創(chuàng)業(yè)，各大龍頭藥企也通過各種方式加緊布局。

分子膠是除PROTAC技術(shù)以外、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)另一種研究比較多的技術(shù)。這類技術(shù)是通過特異性的介導(dǎo)蛋白與蛋白相互作用，來拉近E3泛素連接酶與靶點(diǎn)蛋白之間的距離，實(shí)現(xiàn)蛋白泛素化降解的小分子。分子膠的研究要早于PROTAC技術(shù)，與后者不同的是，分子膠是單分子，分子量較PROTAC要小，不需要Linker將兩個(gè)分子連接以發(fā)揮作用，但分子膠的設(shè)計(jì)難度較高。

根據(jù)相關(guān)報(bào)道，目前PROTAC和分子膠領(lǐng)域都有多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

其他基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的技術(shù)還有分子伴侶介導(dǎo)的蛋白降解劑（CHAMP）、抗體偶聯(lián)新降解劑（AnDC）技術(shù)等。

基于溶酶體途徑研究技術(shù)：多處于高校、研究院所研究階段

由于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的降解靶點(diǎn)蛋白主要是胞內(nèi)蛋白，而膜蛋白、胞吞的胞外蛋白、細(xì)胞器和蛋白多聚體的降解通常是經(jīng)由溶酶體途徑完成，因此，基于溶酶體途徑的相關(guān)技術(shù)的研究是對(duì)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的補(bǔ)充。溶酶體途徑包括內(nèi)體/溶酶體途徑和自噬途徑，都已經(jīng)有相關(guān)的技術(shù)開始研發(fā)。

內(nèi)體/溶酶體途徑是通過內(nèi)吞作用將靶點(diǎn)蛋白運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解，目前主要技術(shù)有溶酶體靶向嵌合體系統(tǒng)（LYTAC）。該系統(tǒng)是一種利用細(xì)胞表面溶酶體靶向受體（LTRs）介導(dǎo)的蛋白質(zhì)向溶酶體運(yùn)輸?shù)南到y(tǒng)，由兩部分組成：一部分是與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合的特異性抗體或小分子，另一部分是能與LTRs結(jié)合的長(zhǎng)鏈（如含寡聚甘露糖6-磷酸的長(zhǎng)鏈），可以保證靶點(diǎn)蛋白能夠被LTR介導(dǎo)進(jìn)入溶酶體降解。

自噬途徑是通過自噬體將靶點(diǎn)蛋白運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解，主要有自噬靶向嵌合體（AUTAC）、自噬連接化合物（ATTEC）。

AUTAC與PROTAC技術(shù)設(shè)計(jì)類似，但其是基于自噬途徑的K63多泛素化修飾研究的技術(shù)，由靶點(diǎn)蛋白識(shí)別配體和K63泛素化修飾信號(hào)標(biāo)簽兩部分組成，能夠?qū)Π悬c(diǎn)蛋白和受損的線粒體等細(xì)胞器進(jìn)行降解，但該技術(shù)過程復(fù)雜，穩(wěn)定性較差，當(dāng)前的研究較少。

ATTEC是基于自噬體表面的特異性標(biāo)記蛋白——微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3（LC3）來運(yùn)輸和降解靶點(diǎn)蛋白。ATTEC分子的設(shè)計(jì)與分子膠類似，不需要Linker，分子直接與LC3和靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，然后通過自噬體進(jìn)行蛋白降解。此外，ATTEC對(duì)降解核酸和受損的細(xì)胞器也有一定作用。

此外，還有伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬 （CMA）等技術(shù)。CMA是基于靶點(diǎn)蛋白依賴分子伴侶與溶酶體表面的受體蛋白LAMP2A結(jié)合，將其運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解，這個(gè)過程的效率與LAMP2A的數(shù)量有關(guān)。因此，通過設(shè)計(jì)能夠增加LAMP2A數(shù)量分子來介導(dǎo)靶點(diǎn)蛋白的降解過程。

相比泛素-蛋白酶體系統(tǒng)有諸多企業(yè)和資本進(jìn)入，溶酶體途徑則由于研究較晚，多處于高校、科研院所研究階段，開展商業(yè)合作的項(xiàng)目很少。

可以看出，蛋白降解技術(shù)具有諸多優(yōu)勢(shì)，其研究應(yīng)用為藥物開發(fā)提供了新的方向，有助于破解當(dāng)前藥物研究面臨的諸多難題。隨著相關(guān)研究的逐步深入，蛋白降解技術(shù)也將實(shí)現(xiàn)新突破。