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四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室賴穎教授以第一作者和通訊作者于2022年3月23日在Nature雜志上在線發(fā)表了最新研究成果Inhibition of Ca2+-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides。該成果是與美國斯坦福大學(xué)、德國烏爾姆大學(xué)、美國德州大學(xué)安德森癌癥中心等共同完成的。該研究揭示了調(diào)控粘液素過度分泌的蛋白靶點，開發(fā)了一種特異性多肽抑制劑SP9，首次實現(xiàn)抑制粘液素過度分泌，且不影響必要的基線分泌，阻止氣道阻塞的癥狀，在阻塞性肺疾病及囊泡轉(zhuǎn)運相關(guān)疾病的藥物治療研究上取得重要進展。

粘液素分泌是含有粘液素囊泡在氣道SNARE和鈣離子感應(yīng)蛋白synaptotagmin-2的介導(dǎo)下與呼吸道上皮細(xì)胞膜融合而釋放粘液素的過程。粘液素逐漸釋放到呼吸道中，吸收水分并形成一層薄薄的保護性粘液，構(gòu)成人體免疫的第一道屏障。而在阻塞性肺疾病中，如哮喘，囊性纖維化，以及慢性阻塞性肺病等，大量的粘液素突然釋放，堵塞氣道并損害肺功能。因此為了維持正常的肺功能，開發(fā)抑制粘液素過度分泌的藥物十分重要[1]。目前絕大多數(shù)針對緩解呼吸道平滑肌收縮或者減少上皮細(xì)胞粘液素合成而研發(fā)的藥物，其治療效果并不理想[2]。

賴穎團隊基于Axel Brunger研究組解析的神經(jīng)系統(tǒng)SNARE/synaptogmin-1復(fù)合體結(jié)構(gòu)展開研究[3]。1.通過體內(nèi)synaptotagmin-2基因敲除實驗，確定了synaptotagmin-2是介導(dǎo)粘液素過度釋放的靶點蛋白。2.針對SNARE/synaptotagmin蛋白復(fù)合物的相互作用位點，設(shè)計了一種與SNARE競爭結(jié)合synaptotagmin的訂書肽SP9。3.利用單囊泡內(nèi)容物融合實驗體系，在體外重組模擬了SNARE/synaptotagmin-2介導(dǎo)的粘液素分泌過程，并且證實了SP9能夠有效的抑制Ca2+觸發(fā)的氣道SNARE和synaptotagmin-2介導(dǎo)的膜融合過程。4.通過將穿膜肽與SP9連接，將SP9成功遞送到上皮細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)SP9也能顯著減少人氣道上皮細(xì)胞在刺激狀態(tài)下的粘液素過度分泌，然而對粘液素的基線釋放過程影響不大，從而證實了這種訂書肽作為治療劑的潛在應(yīng)用價值。5.通過霧化PEN-SP9-Cy3對哮喘小鼠模型進行短期處理后，發(fā)現(xiàn)SP9能夠有效的進入到小鼠氣道的上皮分泌細(xì)胞中，并且成功抑制了Ca2+觸發(fā)的粘液素過度分泌并防止了氣道阻塞（圖1）。

圖1：研究揭示粘液素分泌的調(diào)控機制，開發(fā)特異性多肽抑制劑，首次實現(xiàn)了在體內(nèi)調(diào)節(jié)粘液素分泌過程。

綜上所述，賴穎團隊有機地整合和運用多學(xué)科交叉實驗方法，闡明了氣道SNARE、synaptotagmin、Munc13等蛋白在粘液素分泌過程中的分子機制，設(shè)計開發(fā)的特異性訂書肽能夠有效抑制粘液素過度分泌，成功緩解哮喘模型小鼠的氣道阻塞癥狀，為針對囊泡融合過程的藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有重要的臨床價值。此外，由于鈣離子激發(fā)的SNARE蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞分泌過程在分子調(diào)控機制上具有很高的保守性，該研究對其他細(xì)胞分泌相關(guān)疾病的治療手段的開發(fā)具有重要的參考價值與指導(dǎo)意義。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04543-1

參考文獻(xiàn)：

1.Curran, D. R., & Cohn, L. (2010). Advances in mucous cell metaplasia: a plug for mucus as a therapeutic focus in chronic airway disease. American journal of respiratory cell and molecular biology, 42(3), 268–275.

2.Fahy, J. V. & Dickey, B. F. (2010). Airway Mucus Function and Dysfunction. N. Engl. J. Med. 363, 2233–2247

3.Zhou, Q., Lai, Y., Bacaj, T., Zhao, M., Lyubimov, A. Y., Uervirojnangkoorn, M., Zeldin, O. B., Brewster, A. S., Sauter, N. K., Cohen, A. E., Soltis, S. M., Alonso-Mori, R., Chollet, M., Lemke, H. T., Pfuetzner, R. A., Choi, U. B., Weis, W. I., Diao, J., Südhof, T. C., & Brunger, A. T. (2015). Architecture of the synaptotagmin-SNARE machinery for neuronal exocytosis. Nature, 525(7567), 62–67.