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工作模型：DNMT1-PAS1-PH20調(diào)控軸在乳腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的作用和機制，DNMT1抑制劑decitabine 和PAS1-30nt-RNA聯(lián)合使用有效地抑制了乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。

該研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1) 通過結(jié)合并甲基化長鏈非編碼RNA-PAS1的啟動子，抑制PAS1的轉(zhuǎn)錄，而PAS1抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。PH20是人透明質(zhì)酸酶家族的成員，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸促進乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。DNMT1的抑制劑地西他濱（decitabine）通過抑制DNMT1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性解除了PAS1啟動子的甲基化，最終來抑制PH20的表達，起到抑制乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。研究人員也發(fā)現(xiàn)，PAS1與RNA結(jié)合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩(wěn)定性，增強PAS1的抗轉(zhuǎn)移能力。同時，PAS1也可招募抑制基因表達的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1引發(fā)PH20基因的H3K9甲基化，導(dǎo)致其表達沉默。這樣PAS1與vigilin以及SUV39H1形成一個抑制PH20基因表達的三分子復(fù)合體，以雙重緘默的方式抑制PH20的促侵襲轉(zhuǎn)移作用。該團隊前期研究 (The EZH2-PHACTR2-AS1 -ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer，Cancer Research，2020, 80:2737–50) 表明，30 個核苷酸的PAS1部分序列與SUV39H1互作，可以起到與全長PAS1相同的抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的作用。因此，研究人員合成了長效的PAS1-30nt-RNA用于在實驗鼠中抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移試驗。DNMT1抑制劑地西他濱與PAS1-30nt-RNA的聯(lián)合治療有效地阻斷了小鼠乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。該研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20軸在乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移中的重要作用和分子機制，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶點。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生富燁楠，碩士生張茜和北京大學(xué)第三醫(yī)院主治醫(yī)劉嘯為本文的共同第一作者，張宏權(quán)教授和于宇副教授為本文的共同通訊作者。該研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室周光飚教授的幫助。這項研究得到國家自然科學(xué)基金重點和面上項目、科技部重點基礎(chǔ)研究項目、北京市自然科學(xué)基金重點項目及北京大學(xué)重點基礎(chǔ)研究專項的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00896-1

張宏權(quán)，北京大學(xué)終身教授。北京大學(xué)國際癌癥研究院副院長, 腫瘤、細(xì)胞和衰老學(xué)科群主任,  人體解剖與組織胚胎學(xué)系主任,  二級教授,  博士生、博士后導(dǎo)師,  天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室PI。中國解剖學(xué)會副理事長、中國生理學(xué)會基質(zhì)生物學(xué)專業(yè)委員會前任主任委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會主任委員、中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員、中國民族衛(wèi)生協(xié)會臨床醫(yī)學(xué)分會副會長、中國病理生理學(xué)會蛋白質(zhì)修飾與疾病專業(yè)委員會委員、博鰲腫瘤創(chuàng)新研究院副理事長。先后主持國家科技部973和自然科學(xué)基金重點等項目20余項。主要研究腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的分子機制及腫瘤干細(xì)胞，發(fā)表包括在Cell, NCB，Cancer Res上的SCI論文120余篇，獲軍隊科技進步獎一等獎1項，獲得國家發(fā)明專利2項和1項國際PCT專利并轉(zhuǎn)化。

參考資料：

http://www.bjmu.edu.cn/yjcg/5697a90dc9e24abb9c8a2fa872470227.htm

https://mp.weixin.qq.com/s/mjbRStq5-sjlJPtlmW1dEA