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近年來(lái)，人工酶和光酶催化等策略的發(fā)展，不斷突破生物合成的邊界。另一方面，電化學(xué)合成作為化學(xué)合成領(lǐng)域快速發(fā)展的創(chuàng)新工具，具有廉價(jià)、電勢(shì)可控和可持續(xù)等多重優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前電化學(xué)合成與酶催化的結(jié)合主要集中在以下兩類(lèi)（圖1）：通過(guò)電化學(xué)來(lái)實(shí)現(xiàn)酶的輔因子再生，繼而實(shí)現(xiàn)酶的天然反應(yīng)；電化學(xué)生成的中間體或底物參與后續(xù)酶催化天然轉(zhuǎn)化中（電化學(xué)/酶級(jí)聯(lián)）。然而，如何利用電化學(xué)驅(qū)動(dòng)酶催化，去解鎖非天然的新催化模式，仍待突破。

圖1.電催化與酶催化結(jié)合現(xiàn)狀

我校黃小強(qiáng)研究員，自2021年開(kāi)展獨(dú)立研究以來(lái)，通過(guò)酶學(xué)機(jī)制設(shè)計(jì)和蛋白定向進(jìn)化改造策略，成功開(kāi)發(fā)了幾類(lèi)新酶催化功能。在光酶催化領(lǐng)域，黃小強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)焦磷酸硫胺素（ThDP）依賴(lài)的自由基?；D(zhuǎn)移酶（Nature 2024, 625, 74：南京大學(xué)黃小強(qiáng)/梁勇及合作者Nature：創(chuàng)制新光酶元件，引領(lǐng)光生物制造新方向；Nature 2025, 637, 1118：Nature！南京大學(xué)黃小強(qiáng)團(tuán)隊(duì)推動(dòng)光酶領(lǐng)域到復(fù)雜多組分轉(zhuǎn)化），突破了不對(duì)稱(chēng)生物合成的邊界。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)在不對(duì)稱(chēng)電酶催化領(lǐng)域取得新突破：融合二茂鐵甲醇介導(dǎo)的陽(yáng)極氧化和ThDP依賴(lài)酶催化，解鎖了電酶催化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)氧化新體系（圖2）。團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的電酶協(xié)同催化策略，創(chuàng)新性地將2次單電子氧化機(jī)制引入酶中，結(jié)合定向進(jìn)化技術(shù)優(yōu)化蛋白的活性中心，最終成功賦予了ThDP依賴(lài)酶催化動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)氧化的新活性。該體系以清潔電能替代傳統(tǒng)化學(xué)氧化劑，可在較低酶負(fù)載量下（0.05 mol%），實(shí)現(xiàn)布洛芬、萘普生等十種(S)-芳基丙酸類(lèi)抗炎藥物的高效合成，對(duì)映選擇性高達(dá)99% ee，并兼容全細(xì)胞催化與規(guī)模化制備。

圖2：新型電酶不對(duì)稱(chēng)催化體系的開(kāi)發(fā)

研究團(tuán)隊(duì)選擇以外消旋2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)丙醛為模板底物，含有ThDP和Mg2+的MOPS（pH = 6.5）為緩沖液，二茂鐵甲醇（FcMeOH）為電介質(zhì)，廉價(jià)易得的石墨電極為陰陽(yáng)極，探索電酶的立體選擇性氧化過(guò)程。在經(jīng)過(guò)酶庫(kù)篩選、電極篩選、電介質(zhì)篩選等條件篩選之后確定了最佳反應(yīng)條件（圖3）。

圖3：條件篩選與規(guī)模化制備

該電酶催化體系展現(xiàn)出卓越的底物普適性與官能團(tuán)兼容性（圖4）。針對(duì)結(jié)構(gòu)多樣的外消旋α-支鏈醛類(lèi)化合物，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的手性控制，高效轉(zhuǎn)化為α-手性羧酸產(chǎn)物（最高99% ee）。文章展示了25個(gè)例子，實(shí)驗(yàn)成功制備了十種具有生物活性的(S)-丙酸類(lèi)藥物（2p-2y），包括氟比洛芬、布洛芬、萘普生等，產(chǎn)率良好至優(yōu)異，對(duì)映選擇性最高達(dá)99% ee。同時(shí)，該電酶催化方案可以以相同的效率和對(duì)映選擇性放大到1 mmol級(jí)別。

圖4：代表性底物譜

研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用濕實(shí)驗(yàn)、電子順磁共振（EPR，中科大/強(qiáng)磁場(chǎng)中心于璐教授團(tuán)隊(duì)完成）及計(jì)算模擬等手段，闡明了電化學(xué)驅(qū)動(dòng)下ThDP酶活性中心的催化機(jī)制及其立體選擇性的來(lái)源。詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參考原文。

該工作通訊單位為南京大學(xué)配位化學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、化學(xué)和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院、化學(xué)化工學(xué)院、前沿交叉科學(xué)研究中心。南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院2022級(jí)博士研究生趙貝貝和許園園為論文的共同第一作者；黃小強(qiáng)特聘研究員為通訊作者。該工作得到了南京大學(xué)啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2022YFA0913000）、國(guó)家自然科學(xué)基金（22225703, 22277053, 224B2705, 223B2703, 22437005）、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)基金項(xiàng)目（0205/14380346）等項(xiàng)目的支持。