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昆明植物所肖國志組/山東大學(xué)陸剛組Angew：協(xié)同作用的高立體選擇性1,2-順式木糖糖苷化反應(yīng)
來源：昆明植物所 2025-03-16
導(dǎo)讀：1,2-順式糖苷鍵的高立體選擇性構(gòu)建是糖化學(xué)合成中一直存在的難題。其中，1,2-順式木糖糖苷鍵的高立體選擇性構(gòu)建依然是一個挑戰(zhàn)性的問題。相比于葡萄糖，木糖電子特性和構(gòu)象靈活性使其比葡萄糖更容易發(fā)生SN1糖苷化反應(yīng)路徑。另外，由于木糖苷比葡萄糖苷更快的異頭位異構(gòu)化速率，使其更難發(fā)生立體選擇性SN2糖苷化反應(yīng)。近日，中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點實驗室肖國志研究員和山東大學(xué)陸剛教授報道了通過融合試劑調(diào)控、?；h(yuǎn)程參與和吸電子效應(yīng)的協(xié)同作用實現(xiàn)1，2-順式木糖糖苷鍵的高立體選擇性構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202424048）。
首先，作者以木糖N-苯基三氟乙酰亞胺酯（PTFAI）為給體，與受體HO(CH2)5NBnCbz在TMSI和Ph3PO為促進(jìn)劑的條件下，進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，考察了不同取代基對1,2-cis-木糖糖苷化反應(yīng)的影響（圖1）。結(jié)果表明：1）木糖C3位Bz基團(tuán)有利于α-木糖苷的合成，而木糖C4位Bz基團(tuán)有利于β-木糖苷的合成，（Entry 1-4）；2）當(dāng)木糖的C3位為Bz基團(tuán)、C2和C4位為4-CF3Bn基團(tuán)，立體選擇性最好（α/β > 20:1）（Entry 6）；3）Ph3PO可以提高1,2-cis-木糖糖苷化反應(yīng)的立體選擇性和產(chǎn)率（Entry 7-8）。此外，作者也驗證了不同的酰基均可以適用于該方法（Entry 11-14）。 圖1 ?；⑽娮踊鶊F(tuán)及促進(jìn)劑對1,2-cis-木糖糖苷化反應(yīng)的影響 在篩選出最佳底物后，作者以木糖PTFAI給體1b和1f為底物，作為對比，進(jìn)行受體適用性范圍考察（圖2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種伯醇和仲醇與1f能夠高效偶聯(lián)，以優(yōu)異的產(chǎn)率（90-96%）和立體選擇性（α/β = 10/1至> 20/1）生成α-木糖苷。此外，復(fù)雜的生物活性分子、天然產(chǎn)物和藥物也是這種1,2-順式木糖糖基化的合適受體。除了醇受體外，酚類和羧酸也適合該方案。對于糖類受體，吡喃型糖苷C6-OH伯醇和呋喃型糖苷中的C5-OH伯醇與1f能夠以優(yōu)秀的收率（90-95%）和突出的立體選擇性（α/β = 17/1 至 > 20/1）得到二糖。1f與吡喃型糖苷的仲醇偶聯(lián)（包括葡萄糖苷的低反應(yīng)性C4-OH位置）也能夠有效進(jìn)行，以61-92%的收率和出色的立體選擇性（α/β> 20/1）得到了（1→4）、（1→3）和（1→2）連接的α-木糖苷。寡糖四糖和六糖片段也適用于該糖基化方法。另外，與供體1b相比，以1f為供體的糖苷化反應(yīng)具有更顯著的立體選擇性。圖2 以1f和1b為供體的1,2-cis-木糖糖基化反應(yīng)的受體范圍考察接下來，作者為進(jìn)一步研究該方法的實用性，對多種天然/非天然多糖進(jìn)行全合成研究（圖3-圖4）。基于1,2-順式木糖糖基化反應(yīng)，供體1f與葡萄糖硫苷7以89%的產(chǎn)率和出色的立體選擇性（α/β > 20/1）得到二糖8，再將其轉(zhuǎn)化為底物9和10。隨后通過[1+2+2+1]正交一鍋糖苷化反應(yīng)，以三步一鍋66%的收率得到六糖模塊14，進(jìn)行全脫保護(hù)即可得到六糖14（圖3A）。該分子是植物細(xì)胞壁中半纖維素的結(jié)構(gòu)基序，具有抗腫瘤、抗感染等生物活性。相似地，將1j與15進(jìn)行糖苷化得到二糖，再將其轉(zhuǎn)化為受體后，與1f進(jìn)行1,2-順式木糖糖基化反應(yīng)，可得三糖模塊18，該三糖基序廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中，可作為Notch受體參與不同生物途徑的調(diào)節(jié)（圖3B）。基質(zhì)多糖作為層粘連蛋白G的受體，具有[-α-Xyl-(1→3)-β-Glc-(1→3)-]n重復(fù)結(jié)構(gòu)單元，能夠發(fā)揮重要的生理作用。作者通過1,2-順式木糖糖基化方案和正交一鍋糖苷化反應(yīng)策略，對基質(zhì)聚糖六糖基序25進(jìn)行了合成（圖4A-C）。此外，作者還完成了α-Xyl-(1→3)木糖苷12聚體的迭代合成（圖4D）。 最后，作者與山東大學(xué)陸剛課題組合作進(jìn)行密度泛函理論計算，對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，C3位帶有Bz和Ac取代基的底物形成的β-氧代鎓離子在熱力學(xué)上是有利的（圖5A），吸電子基團(tuán)也可以增加異頭碳原子上的正電荷，從而導(dǎo)致更高的α選擇性。此外，木糖α-碘化物（α-I-1和α-I-2）也經(jīng)歷由Ph3PO介導(dǎo)的SN2反應(yīng)。作者通過ESI-MS成功檢測到了木糖鏻碘化物種Int2。與α-I-1相比，在使用4-CF3Bn基團(tuán)時，α-I-2在反應(yīng)中需要的能壘更低。與β異頭鏻碘化物Int1（QC = 0.437e）相比，CF3基團(tuán)使Int2（QC = 0.559e）中的異頭碳帶上更多正電荷（圖5B），促進(jìn)受體的進(jìn)攻。這些結(jié)果表明，吸電子效應(yīng)不僅通過增強(qiáng)β-氧代鎓離子的穩(wěn)定性來促進(jìn)SN1糖基化反應(yīng)，也促進(jìn)了立體選擇性的SN2反應(yīng)，這也是供體1f相較1b具有更加突出的立體選擇性的原因所在。該1,2-順式木糖糖苷化反應(yīng)具有以下特點：1）反應(yīng)條件溫和；2）良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性；3）寬廣的底物范圍，包括：醇、酚和酸。該糖苷化反應(yīng)被成功應(yīng)用于含α-Xyl-(1→6)邊鏈的半纖維素木葡聚糖六糖模塊，α-Xyl-(1→3)-α-Xyl-(1→3)-β-Glc-O-Ser木葡糖基三糖模塊，含[-α-Xyl-(1→3)-β-GlcA-(1→3)-]n二糖重復(fù)單元的基質(zhì)六糖和α-Xyl-(1→3)木糖苷（達(dá)到12-聚體）。此外，通過密度泛函理論計算從SN1和SN2糖苷化反應(yīng)路徑揭示了該高立體選擇性1,2-順式木糖糖苷化反應(yīng)的機(jī)理。該研究成果以Highly stereoselective 1,2-cis-xylosylation enabled by reagent modulation,remote participation and electron-withdrawing synergistic effects為題，發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI：10.1002/anie.202424048）。中國科學(xué)院昆明植物研究所博士研究生萬杰為該論文的第一作者，山東大學(xué)博士研究生嵇玉潔為共同第一作者，肖國志研究員和陸剛教授為該論文的通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金、云南省“興滇英才支持計劃”云嶺學(xué)者專項和云南省基礎(chǔ)研究計劃杰出青年項目等的大力資助。肖國志：https://www.x-mol.com/groups/xiao_guozhi陸剛：https://faculty.sdu.edu.cn/lugang
文獻(xiàn)詳情：
Highly Stereoselective 1,2-cis-Xylosylation Enabled by Reagent Modulation, Remote Participation, and Electron-Withdrawing Synergistic EffectsJie Wan, Yujie Ji, Leilei Wang, Rui Yang, Kaifeng Li, Qingyun Xian, Prof. Xiufang Wang, Prof. Gang Lu, Prof. Guozhi XiaoAngew. Chem. Int. Ed. 2025, e202424048.https://doi.org/10.1002/anie.202424048
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