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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

醇是一種簡單易得且結(jié)構(gòu)多樣的天然烷基合成砌塊（Figure 1b）。其在藥物和天然產(chǎn)物中的廣泛存在為分子的直接后期官能團(tuán)化提供了機(jī)會。然而，目前利用醇作為烷基化試劑的轉(zhuǎn)化卻有待進(jìn)一步探索。由于C(sp³)-O鍵的低親電性和固有強(qiáng)度，醇必須首先轉(zhuǎn)化為更具反應(yīng)性的物種才能繼續(xù)轉(zhuǎn)化，而這些活化過程通常需要時間和多步反應(yīng)，且在純化過程中具有很大的挑戰(zhàn)性。美國普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種銅金屬光氧化還原策略，實(shí)現(xiàn)了醇與N-親核試劑的開殼脫氧偶聯(lián)，從而構(gòu)建了C(sp³)-N鍵（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此C(sp³)-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的可能機(jī)理如Figure 2所示：首先，醇1與N-芳基苯并噁唑鹽2在溫和堿性條件下反應(yīng)，生成NHC -醇加合物3。在可見光(450 nm)光激發(fā)下，[Ir(Fmppy)₂(dtpy)][PF₆]配合物4 形成了長壽命的三線態(tài)激發(fā)態(tài)(τ = 1.2 μs)。這種光激發(fā)的*Ir(III) 5 (E_1/2red [*Ir^III/Ir^II] = +0.94 V)很容易被NHC-醇加合物3通過單電子轉(zhuǎn)移(SET) (E_1/2 = 1.0 V)淬滅，產(chǎn)生還原的Ir(II)物種 6和自由基陽離子加合物。該自由基陽離子中的次甲基C-H鍵可以被化學(xué)計量的堿去質(zhì)子化，生成α-氧自由基7。接下來，7經(jīng)歷C-O鍵的β-斷裂，得到無反應(yīng)性的氨基甲酸酯副產(chǎn)物和游離的烷基自由基8。此外，N-親核試劑9與醋酸銅(II)和化學(xué)計量的堿反應(yīng)生成Cu(II)氨基配合物10。配合物10以接近擴(kuò)散速率捕獲游離的烷基自由基8，并生成假定的Cu(III)烷基中間體11。高價銅配合物11經(jīng)過還原消除產(chǎn)生C(sp³)-N偶聯(lián)產(chǎn)物12和低價銅(I)物種13。最后，兩個催化循環(huán)通過外源化學(xué)量氧化劑與還原的銥催化劑6 (E_1/2red [Ir^III/Ir^II] = -1.50 V)和銅催化劑13反應(yīng)進(jìn)行循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用7-氮雜吲哚和4-四氫吡喃醇作為模板底物對此轉(zhuǎn)化進(jìn)行了探索，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使用7-氮雜吲哚 (0.10 mmol, 1.0 equiv), 4-四氫吡喃醇 (2.0 equiv), NHC (2.0 equiv), 吡啶 (2.0 equiv)反應(yīng)10分鐘，隨后加入MesIO (2.5 equiv), BTMG (3.0 equiv), Cu(OAc)₂ (20 mol%), dOMePhen (23 mol%), [Ir(Fmppy)₂(dtbpy)][PF₆] (1 mol%)在PhF/MeCN (7:3, 89 nm)中, 450 nm 光照下，24 ^oC反應(yīng)4小時可以以81%的核磁產(chǎn)率得到相應(yīng)的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物（entry 1）。此外，當(dāng)將此轉(zhuǎn)化放大至0.5 mmol規(guī)模時，仍可以以62%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，在沒光催化劑、銅鹽、堿以及光引發(fā)的條件下均不能得到產(chǎn)物（entries 2-5）。當(dāng)不使用配體或氧化劑以及降低醇的用量為1當(dāng)量時產(chǎn)率均有所降低（entries 6-8）。這些結(jié)果與推測的反應(yīng)機(jī)理相一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察。首先，作者對18類不同的藥物相關(guān)氮親核試劑的兼容性進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，包括吲哚（14, 70%; 15, 71%）、氮雜吲哚（16-18, 61-81%）、吡咯（19, 62%）、咔唑（20，77%）、氮雜咔唑（21, 65%）、咪唑（22，53%）、苯并咪唑（23，61%）、吡唑（24, 72%; 25, 74%）、吲唑（26-28, 68-78%）、氮雜吲唑（29, 63%; 30, 61%）、三唑（31, 67%; 32, 57%）、酰胺（33-35, 60-74%）、苯胺（36, 79%; 37, 77%）、亞胺（38，69%）、氨基甲酸酯（39，79%）等均可兼容。此外，此轉(zhuǎn)化對一系列生物活性分子同樣具有良好的兼容性，如Skelaxin (40, 61%), procaine (41, 42%)和Carvedilol (42, 42%)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對醇的兼容性進(jìn)行了考察（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列伯醇和仲醇均具有良好的兼容性，以36-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物43-60。值得注意的是，利用此策略還可以實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用于抗癌和抗病毒治療的非天然核苷的合成，以63-78%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物61-65，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）