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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

哌啶、吡咯烷和相關(guān)的飽和氮雜環(huán)因其良好的物理化學和藥代動力學特性而普遍存在于藥物分子中。因此，這些結(jié)構(gòu)在用于藥物發(fā)現(xiàn)的合成砌塊中具有顯著特征。其中，對于N-雜環(huán)衍生化的合成方法，通常利用與氮原子相鄰的立體電子活化的C(sp³)?H鍵，并在此位置引入新的基團。然而，大多數(shù)的方法常需使用具有N-取代基或保護基（氨基甲酸酯、?；⑼榛?、芳基）的底物。此外，二級（N?H）衍生物及其相應的銨鹽特別豐富，但對于二級胺的官能團化卻較少有相關(guān)的研究報道。同時，在N?H基團旁邊引入一個氧原子，可將環(huán)胺轉(zhuǎn)化為2°內(nèi)酰胺，此過程極具吸引力。并且，這種轉(zhuǎn)化是合成生物活性內(nèi)酰胺和藥物代謝產(chǎn)物的有效途徑（Scheme 1A）。與其他α-官能團化方法一樣，氧化反應通常需要具有完全取代的氮原子底物（Scheme 1B）。作為一個顯著的例外，Milstein課題組（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2998.）報道了釕催化無受體脫氫方法，但由于苛刻的反應條件導致其官能團兼容性較差。近日，美國威斯康星大學麥迪遜分校的Shannon S. Stahl課題組報道了一種溫和的銅/次硝酸催化的有氧氧化方法，可用于環(huán)狀二級胺的α-氧化反應，合成了一系列內(nèi)酰胺衍生物（Scheme 1C），并可用于一系列砌塊和復雜生物活性分子的后期衍生化。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-苯基哌啶1a作為模型底物，進行了相關(guān)氧化反應條件的篩選（Figure 1A）。當以CuI（20 mol %）作為催化劑，dtbbpy（22 mol %）作為配體，DMAP（20 mol %）作為添加劑，ABNO（azabicyclo[3.3.1]nonane-N-oxyl）（20 mol %）作為亞硝?；?，氧氣作為氧化劑，在水與DCE的混合溶劑中室溫反應48 h，可以96%的收率得到產(chǎn)物1b。同時，¹⁸O氘標記實驗結(jié)果表明，產(chǎn)物中的氧源來源于水，而非氧氣（Figure 1B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者認為，該反應通過三元Cu/ANBO/底物復合物過渡態(tài)TS1和TS2進行，類似于醇氧化反應。同時，醇氧化比胺氧化進行得更快。因此，相對于由TS1形成亞胺中間體而言，由TS2將半胺縮醛氧化為內(nèi)酰胺似乎是快速的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，通過t-分布鄰域嵌入（t-SNE）分析藥物相關(guān)胺砌塊的分布，用于在有氧α-氧化反應條件下選擇不同的底物進行評估（Figure 2A）。同時，使用六種不同的反應條件進行高通量實驗（HTE），包括兩種不同的CuI源（CuI和[Cu(MeCN)₄]PF₆）和三種不同的溶劑（DCE，MeCN和THF）（Figure 2B）。研究結(jié)果表明，反應的最佳條件隨著底物的不同而發(fā)生變化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對六元脂肪族環(huán)胺的底物范圍進行了擴展（Figure 3）。研究表明，一系列不同取代的哌啶、哌嗪和嗎啉衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物1b-24b，收率為21-98%。其中，對于存在兩個相互競爭的氧化位點的底物（如10b、13b和24b），反應優(yōu)先在空間位阻較小的位點進行。同時，含有位阻較大的α-取代胺（3b、4b、7b和14b）反應效率較低。值得注意的是，在反應條件下可耐受各種官能團，包括芳基、芳基鹵、酰胺、3°胺、3°醇、烷氧羰基、砜和雜芳基衍生物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對五與七元脂肪族環(huán)胺的底物范圍進行了擴展（Figure 4）。首先，一系列不同取代的吡咯烷衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物25b-32b，收率為20-99%。其中，手性吡咯烷衍生物，在獲得內(nèi)酰胺產(chǎn)物（29b、30b和31b）時，能夠在遠程位點保留立體化學。其次，四種不同的氮雜環(huán)庚烷衍生物，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物33b-36b，收率為46-82%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

通過對反應條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當以胺鹽為底物，通過兩步一鍋反應（游離堿/氧化），可直接合成內(nèi)酰胺產(chǎn)物1b、37b和38b，收率為43-84%（Figure 5）。值得注意的是，在人類口服伐倫克林藥物后，內(nèi)酰胺產(chǎn)物38b作為主要代謝產(chǎn)物，進一步證明了該反應在合成代謝物合成中具有廣泛的應用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應的實用性進行了的研究（Figure 6）。首先，溴結(jié)構(gòu)域蛋白（bromodomain proteins）抑制劑是腫瘤學和免疫炎癥應用中積極開發(fā)的焦點。將BET-抑制劑和BRPF1-抑制劑置于Cu/ABNO催化條件下，可以良好的收率得到區(qū)域異構(gòu)體混合物39b和40b。其中，39b的單個區(qū)域異構(gòu)體分別以32%和27%的收率分離出來。其次，p38激酶抑制劑也成功進行了氧化反應，可以50%的收率得到產(chǎn)物41b。上述實驗結(jié)果進一步證明了，該方法在復雜候選藥物的后期修飾的能力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）