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從相同原料出發(fā)，在一鍋內(nèi)通過(guò)兩個(gè)及以上催化劑實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性合成，是獲得手性化合物的所有立體異構(gòu)體最直接、高效的方法。其中，雙手性金屬協(xié)同催化已在上述立體發(fā)散性合成領(lǐng)域扮演著非常重要的角色并取得了重大進(jìn)展。最近，雙手性金屬順序催化因具有更廣泛的催化劑選擇范圍，更多的底物類(lèi)型及反應(yīng)種類(lèi)也得到了廣泛的關(guān)注。相比于雙手性金屬協(xié)同催化體系，順序催化的前后兩步反應(yīng)催化劑在一鍋內(nèi)很容易互相干擾，通過(guò)該策略實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性合成的報(bào)道還很少，且主要通過(guò)不同類(lèi)型催化劑催化不同類(lèi)型的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，開(kāi)發(fā)相互兼容的雙手性金屬順序催化反應(yīng)體系，特別是對(duì)于具有相同反應(yīng)類(lèi)型的順序反應(yīng)，仍然是一個(gè)具有重要研究?jī)r(jià)值和極具挑戰(zhàn)性的課題。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的手性內(nèi)酯骨架廣泛存在于多種天然產(chǎn)物和生物活性分子中，且它們的生物活性與其相對(duì)和絕對(duì)構(gòu)型密切相關(guān)（圖1）。同時(shí)，不同構(gòu)型的手性內(nèi)酯也是制備一系列天然產(chǎn)物和藥物分子關(guān)鍵中間體的重要合成子。因此，高效構(gòu)建非相鄰碳手性中心內(nèi)酯的所有立體異構(gòu)體具有十分重要的意義。

圖1 幾種含有手性α, γ-雙取代γ-內(nèi)酯骨架的生物活性化合物

上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌教授課題組長(zhǎng)期致力于雙手性金屬協(xié)同催化體系的開(kāi)發(fā)及其立體發(fā)散性合成研究并取得了一系列的成果。2016年，該課題組報(bào)道了第一例基于雙手性金屬I(mǎi)r/Zn協(xié)同催化策略的立體發(fā)散性反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093），隨后又開(kāi)發(fā)了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多種雙手性金屬協(xié)同催化體系，并成功應(yīng)用于氨基酸、多肽、螺環(huán)、聯(lián)烯和貝達(dá)喹啉等含兩個(gè)手性中心重要手性化合物的高效不對(duì)稱(chēng)合成（Invited Minireview: Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210086; Selected works: J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; CCS Chem. 2021, 3, 1933; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, 6, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, DOI: 10.1021/jacs.4c00497）。另一方面，該課題也一直致力于不對(duì)稱(chēng)催化氫化反應(yīng)的研究，發(fā)展了一系列手性Ru、Rh、Ni和Co等金屬催化的高效不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)（近三年代表性成果有：Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; Nat. Chem. 2022, 14, 920; J. Am. Chem. Soc. 2023, 39, 21176; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990）。為了進(jìn)一步發(fā)展雙手性金屬催化和不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)的研究，該課題組最近開(kāi)發(fā)了相互兼容的雙手性金屬Ru/Ru催化體系，將其應(yīng)用到α-亞甲基γ-和δ-酮酸的不對(duì)稱(chēng)順序氫化反應(yīng)中，以高收率和優(yōu)異的立體選擇性得到含有非連續(xù)碳手性中心的γ-和δ-內(nèi)酯產(chǎn)物，并通過(guò)改變兩種手性催化劑的構(gòu)型組合就能實(shí)現(xiàn)其立體發(fā)散性合成（圖2）。

圖2 不對(duì)稱(chēng)順序氫化反應(yīng)構(gòu)建非連續(xù)碳手性中心的γ-和δ-內(nèi)酯化合物

作者以α-亞甲基γ-酮酸1a作為模板底物，對(duì)催化劑的兼容性著重進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同堿度的堿對(duì)前后兩步催化劑的催化活性及立體選擇性有很大的影響，通過(guò)系列條件篩選后，最終得到了相互兼容的最佳反應(yīng)條件（圖2）。

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者首先對(duì)含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的γ-內(nèi)酯3a的立體發(fā)散性合成進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，只需要在最佳的反應(yīng)條件下改變前后兩步反應(yīng)催化劑的構(gòu)型組合，就能在相同的起始原料下，以優(yōu)異的收率和立體選擇性得到手性γ-內(nèi)酯3a的四種立體異構(gòu)體，為這類(lèi)化合物的立體發(fā)散性合成提供了一條更加簡(jiǎn)單、綠色、高效的合成策略（圖3）。

圖3 手性γ-內(nèi)酯3a的立體發(fā)散性合成

接著，作者對(duì)α-亞甲基γ-酮酸1的底物適用性進(jìn)行了考察（圖4）。研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)具有很好的底物適用性，不管是芳香族底物還是脂肪族底物，以最高達(dá)99%的收率及>99%的對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

圖4 α-亞甲基γ-酮酸的底物拓展

含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的手性δ-內(nèi)酯骨架也廣泛存在于眾多的天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中，然而，通過(guò)高效的不對(duì)稱(chēng)氫化的策略合成該類(lèi)化合物還未見(jiàn)報(bào)道。作者將上述雙手性金屬Ru/Ru催化體系應(yīng)用到這類(lèi)化合物的合成當(dāng)中。首先，作者以2-亞甲基-5-氧代-5-苯基戊酸4a為原料，對(duì)含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的手性δ-內(nèi)酯5a的立體發(fā)散性合成進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，在最佳的反應(yīng)條件下，僅通過(guò)改變兩種手性催化劑的構(gòu)型組合就能以優(yōu)異的收率及立體選擇性獲得δ-內(nèi)酯5a的四種立體異構(gòu)體（圖5）。

圖5 5a的立體發(fā)散性合成

在上述優(yōu)化的最佳反應(yīng)條件下，作者也對(duì)不同類(lèi)型的α-亞甲基δ-酮酸4底物進(jìn)行了考察（圖6）。結(jié)果表明，該催化體系同樣顯示出非常好的底物適用性，不管芳香族底物的苯環(huán)上的取代基是給電子取代基還是吸電子取代基，都能以高達(dá)99%的收率，>99%的對(duì)映選擇性和>20:1的非對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的δ-內(nèi)酯產(chǎn)物。該工作為非相鄰碳手性中心的δ-內(nèi)酯化合物的合成提供了一條更加綠色、高效的合成方法。

圖6 α-亞甲基δ-酮酸的底物拓展

為了證明該手性雙金屬Ru/Ru不對(duì)稱(chēng)催化順序接力氫化反應(yīng)的實(shí)用性，作者對(duì)模板底物的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)進(jìn)行了克級(jí)放大實(shí)驗(yàn)。該不對(duì)稱(chēng)順序氫化反應(yīng)能在低的催化劑負(fù)載(S/C = 11,000)下，以98%的收率，>99%的對(duì)應(yīng)選擇性和>20:1的非對(duì)映選擇性得到內(nèi)酯產(chǎn)物3a。該手性內(nèi)酯產(chǎn)物可以完成不同類(lèi)型的轉(zhuǎn)化，得到多種具有不同結(jié)構(gòu)骨架的手性化合物（酰胺、硫內(nèi)酯、硫羰基內(nèi)酯、1,4二醇和四氫呋喃衍生物等），還可以被進(jìn)一步衍生得到多種手性藥物和天然產(chǎn)物的關(guān)鍵中間體（圖7）。

圖7 3a的克級(jí)合成、轉(zhuǎn)化和應(yīng)用

另外，作者對(duì)其它內(nèi)酯產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用也進(jìn)行了研究。首先對(duì)幾類(lèi)內(nèi)酯產(chǎn)物進(jìn)行了克級(jí)放大合成實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)均可在低的催化劑負(fù)載（S/C = 2000）下以優(yōu)異的收率和高的立體選擇性得到相應(yīng)的內(nèi)酯產(chǎn)物。所得到的內(nèi)酯產(chǎn)物可以進(jìn)一步的衍生得到合成膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的關(guān)鍵中間體，或進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到幾種不同結(jié)構(gòu)骨架的手性化合物。值得一提的是，當(dāng)以1h為原料時(shí)，可在低催化劑負(fù)載（S/C = 2000）下以99%的收率和96%的對(duì)映選擇性得到治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物氟羅布芬2h（圖8）。

a

圖8 其它內(nèi)酯產(chǎn)物的克級(jí)合成及轉(zhuǎn)化和應(yīng)用