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在FDA批準(zhǔn)的藥物和天然產(chǎn)物中，含有豐富的吡啶和哌啶單元，這也推動(dòng)了相關(guān)合成方法的廣泛研究。同時(shí)，吡啶去芳構(gòu)化是獲得官能團(tuán)化哌啶和相關(guān)前體的最有利策略之一，如吡啶的氫化（Figure 1a）與將親核試劑加成至活化的吡啶鎓鹽中（Figure 1b）。催化加氫的重大進(jìn)展提高了化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性，而受阻Lewis對(duì)（frustrated Lewis pairs）的出現(xiàn)為傳統(tǒng)的金屬催化過(guò)程提供了一種互補(bǔ)的方法。目前，對(duì)于此類(lèi)方法僅限于引入氫原子或形成C?C鍵。同時(shí)，化學(xué)酶法可進(jìn)一步彌補(bǔ)上述的方法。在吡啶的酶促去芳構(gòu)化反應(yīng)中，由于二氫吡啶cis-二醇的固有不穩(wěn)定性，導(dǎo)致芳烴雙加氧酶轉(zhuǎn)化為吡啶類(lèi)是不成功的，從而自發(fā)地進(jìn)行芳構(gòu)化（Figure 1C）。此外，去芳構(gòu)化環(huán)加成是一種互補(bǔ)的反應(yīng)性，并開(kāi)辟了多樣化的新途徑。近年來(lái)，化學(xué)家們還報(bào)道了一系列基于非活化芳烴和親芳烴體之間的環(huán)加成的去芳構(gòu)化策略，這些去芳構(gòu)化策略提供了獲得官能團(tuán)化環(huán)己二烯的途徑。近日，美國(guó)UIUC的David Sarlah課題組報(bào)道了一種親芳烴體介導(dǎo)吡啶類(lèi)化合物的氧化去芳構(gòu)化反應(yīng)，合成了一系列二氫吡啶cis-二醇和環(huán)氧化物（Figure 1D）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以2-苯基吡啶2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2a）。2a與N-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮1（MTAD，1.0 equiv）在可見(jiàn)光照射下，在丙酮溶劑中-78 ^oC反應(yīng)12 h。隨后，以O(shè)sO₄（5.0 mol %）作為氧化劑，檸檬酸（2.0 equiv）作為添加劑，NMO（1.5 equiv）作為氧化劑，在丙酮/水（比例為3:1）的混合溶劑中反應(yīng)8 h，可以58%的收率得到二醇產(chǎn)物3a。

其次，采用上述的一鍋兩步法，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2a）。當(dāng)吡啶的2-位含有不同電性取代的芳基、烷基、烷氧基時(shí)，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3h，收率為41-58%。同時(shí)，2,6-和2,4-二取代吡啶，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3i（收率為52%）和3j（收率為65%）。

同時(shí)，作者還對(duì)環(huán)翻轉(zhuǎn)反應(yīng)（cycloreversion）進(jìn)行了研究（Figure 2b）。由于二氫吡啶cis-二醇的異常不穩(wěn)定性，其自發(fā)地經(jīng)歷了消除和芳構(gòu)化。因此，3a在2,2-DMP/p-TsOH條件下進(jìn)行二羥基的保護(hù)，可以97%的收率得到化合物4a。4a在KOH/ⁱPrOH以及Ni₂O₃/CDCl₃條件下分別進(jìn)行水解與環(huán)翻轉(zhuǎn)反應(yīng)，可以兩步71%的收率得到二氫吡啶cis-二醇縮丙酮化合物5a。該策略還可應(yīng)用于其他具有代表性的二醇底物，如5h和5k。

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 2c）。首先，化合物4在NaBH₄條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可獲得相應(yīng)的二羥基哌啶衍生物6a、6b和6f，收率為64-78%，dr > 20:1。其次，4a在TFA/Et₃SiH條件下進(jìn)行離子還原反應(yīng)，可以66%的收率得到單羥基亞胺化合物7。4a在TMSOTf/AllylMgCl條件下進(jìn)行離子取代反應(yīng)，可以53%的收率得到雙加合物8。同時(shí)，5a以高度非對(duì)映和區(qū)域選擇性的方式與亞硝苯反應(yīng)，相應(yīng)的環(huán)加合物用CuCl進(jìn)行N?O鍵斷裂或氫解，可獲得官能團(tuán)化的哌啶衍生物9（收率為27%）和10（收率為57%）。此外，化合物4在LiAlH₄以及Raney-Ni條件下還原，可獲得相應(yīng)的氨基羥基哌啶衍生物11（收率為61%）和12（收率為72%）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，僅需兩步反應(yīng)即實(shí)現(xiàn)吡啶氧化物的合成（2→13→14，F(xiàn)igure 3a）。同時(shí)，吡啶氧化物14很容易互變異構(gòu)化為1,4-oxazapine（15）。并且，作者還對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展。研究結(jié)果表明，當(dāng)吡啶底物中的2-位含有不同取代的芳基、雜芳基、烷基與烷氧基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的吡啶氧化物14a-14r，第一步收率為36-74%，第二步收率為54-92%。值得注意的是，上述的環(huán)氧化策略簡(jiǎn)化了吡啶氧化物的制備，與先前使用吡啶和2-吡啶酮的電環(huán)化或斷裂的5步和6步方法相比，具有顯著進(jìn)步。此外，作者還對(duì)環(huán)翻轉(zhuǎn)反應(yīng)與衍生化進(jìn)行了研究（Figure 3b）。首先，由雙環(huán)化合物13a制備的6-苯基吡啶3,4-氧化物（14a）在PhN=O/CH₂Cl₂條件下反應(yīng)，可以66%的收率得到雙環(huán)羥胺衍生物16。其次，化合物16在H₂/Pd/C條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以87%的收率得到氨基羥基哌啶衍生物17。此外，化合物15r在在H₂/Pd/C條件下進(jìn)行氫解反應(yīng)，可以71%的收率得到二氫-1,4- oxazepine衍生物18。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）