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大連理工大學(xué)張志超教授課題組在分子伴侶抑制劑類抗癌藥物的研究取得重要進展
來源：大連理工大學(xué) 2023-11-30
導(dǎo)讀：大連理工大學(xué)化學(xué)學(xué)院張志超課題組在在靶向分子伴侶系統(tǒng)的抑制劑研究取得重要進展，相關(guān)研究成果以“Exploiting the “Hot-spots” of Hsp70-Bim Protein-Protein Interaction to Optimize the 1-oxo-1H-phenalene-2,3-dicarbonitrile analogs as Specific Hsp70-Bim Inhibitors”為題發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域國際頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry。
分子伴侶系統(tǒng)功能的紊亂與癌癥、自身免疫疾病、炎癥、感染性疾病和神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān), 成為藥物研發(fā)的潛在靶標群。張志超教授課題組長期致力于研究分子伴侶系統(tǒng)在腫瘤中的靶標地位和調(diào)控手段，發(fā)現(xiàn)分子伴侶蛋白Hsp70與輔伴侶蛋白Bim的蛋白-蛋白相互作用（PPI）是促進慢性粒細胞白血?。–ML）發(fā)生發(fā)展的新靶標，并且是導(dǎo)致3代激酶抑制劑治療耐藥的關(guān)鍵靶標。該團隊曾經(jīng)研發(fā)了首個特異性的Hsp70/Bim小分子抑制劑S1g-2（Eur. J. Med. Chem. 2021, 220, 113452; Leukemia 2021, 35, 2862-2874; Cell. Mol. Biol. Lett. 2023, 28, 46.），具有顯著的拮抗CML的效果。本研究繼續(xù)了藥化和藥理的研究工作。研究團隊以S1g-2和Hsp70蛋白的結(jié)合模式為基礎(chǔ)，設(shè)計合成了一系列具有更高活性、更優(yōu)成藥性的抗癌藥物先導(dǎo)分子，實現(xiàn)分子“Hit to Lead”優(yōu)化。通過對衍生物分子進行構(gòu)效關(guān)系分析（SAR），結(jié)合二維核磁（TROSY-HSQC）、分子動力學(xué)模擬（MD）和氨基酸定點突變等結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算生物學(xué)手段，揭示了Hsp70/Bim結(jié)合界面上的“熱點殘基”（hot-spots），闡明了小分子阻斷Hsp70/Bim PPI的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。所獲得的最優(yōu)產(chǎn)物S1g-10（6-環(huán)己基巰基-3-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-2-氰基-非那烯-1-酮），抗癌活性相比原分子S1g-2提高了10倍，在動物模型中對3代激酶抑制劑治療耐藥的CML達到70%以上的抑瘤率，并表現(xiàn)出良好的藥代參數(shù)和治療安全性。這項工作不僅獲得了一個更具潛力的治療CML的抗癌先導(dǎo)藥物，還為新的靶向抗癌藥的研發(fā)提供了設(shè)計策略。論文發(fā)表于Journal of Medicinal Chemistry, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01783。大連理工大學(xué)化學(xué)學(xué)院王紫千副教授為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金及大連理工大學(xué)與大連中心醫(yī)院、遼寧省腫瘤醫(yī)院的醫(yī)工合作項目的資助。文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01783。
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