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發(fā)展構建C(sp³)-C(sp³)鍵的新方法是現(xiàn)代有機合成的一個突出目標之一。在這方面，烯烴的雙烷基化是一種特別方便的模塊化策略，其可以在一步操作中構建兩根新的C(sp³)-C(sp³)鍵，從而迅速增加簡單易得的烯烴原料的分子復雜性。在過去幾十年里，這一領域取得了重大進展。此類反應通常使用烷基親電試劑和烷基有機金屬試劑以氧化還原中性的方式進行，并且通常還需要過渡金屬催化劑的參與和烯烴上導向基團的輔助（Scheme 1A）。然而，由于此類反應對有機金屬試劑（如有機鋰、鎂和鋅絡合物）的依賴，因此限制了該方法的官能團相兼容性和更廣泛的適用性。

近些年，使用兩種親電試劑來實現(xiàn)烯烴的雙烷基化，即還原雙烷基化過程逐漸被報道。例如，Koh和舒?zhèn)フn題組發(fā)展了鎳催化，導向基團協(xié)助的烯烴與烷基鹵化物和脂肪族氧化還原活性酯的雙烷基化（Scheme 1B）。此外，傅堯課題組實現(xiàn)了鎳催化，非導向的烯基硼酸酯與三級和一級鹵代烴的雙烷基化（Scheme 1C）。雖然此領域已經(jīng)取得了一定的進展，但對鎳催化劑的依賴則使得底物范圍具有一定的局限性。此外，雖然導向基團的存在可以有效抑制β-H消除過程的發(fā)生，但由于叔烷基鎳中間體的空間位阻，使得利用1,1-二取代烯烴構建季碳中心具有一定的挑戰(zhàn)性。

基于上述局限性，最近，美國康奈爾大學（Cornell University）林松課題組利用不同取代的烷基鹵化物的電性和空間位阻，在電化學條件下實現(xiàn)選擇性活化從而能夠實現(xiàn)對烯烴的區(qū)域選擇性加成。此方法可以在不使用過渡金屬催化劑的情況下實現(xiàn)烯烴的區(qū)域選擇性雙烷基化，為一系列具有重要用途的化合物的合成提供了新的途徑（Scheme 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

近期，林松課題組報道了電催化非活化烷基親電試劑的還原交叉親電偶聯(lián)反應（XEC）（Nature, 2022, 604, 292）。值得注意的是，反應中烷基鹵化物的取代程度不同則展現(xiàn)出不同的反應活性。基于此，作者設想是否可以利用此策略實現(xiàn)烯烴的電還原雙烷基化反應（Scheme 2A）。

首先，作者選用苯乙烯1，叔丁基溴2和1-溴-3-氯丙烷3作為模板底物，使用之前所發(fā)展的電還原XEC最優(yōu)條件對反應進行探索（Scheme 2B）。當在THF中電解后，可以消耗95%以上的原料1，但僅以8%的收率獲得了所需的產(chǎn)物4。作者認為4的產(chǎn)率較低主要由于Mg陽極的嚴重鈍化所引起，這導致陽極電位迅速上升和不穩(wěn)定，以此來補償不斷增加的電極電阻（Figure 1a）。而在二甲醚（DME）中反應時鈍化層的厚度顯著降低，即可在整個電解過程中保持低且穩(wěn)定的電極電位（Figure 1b）。因此，當使用DME作溶劑時，分別使用2 equiv烷基溴作親電試劑可以以79%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物4。此外，當作者使用烯基硼酯5反應時，可以以74%的產(chǎn)率實現(xiàn)多取代烷基硼酯7的合成。而烷基硼酯可以作為重要的合成中間體實現(xiàn)多樣的轉化（Scheme 2C）。值得注意的是，產(chǎn)物4和7的形成均具有良好的化學選擇性，且作者并沒有觀察到另一種區(qū)域異構體的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對此轉化中取代的苯乙烯和烷基鹵化物的底物范圍進行了考察（Scheme 3）。實驗結果表明一系列不同電性取代的苯乙烯和非活化烷基鹵化物均具有良好的兼容性，以39-90%的產(chǎn)率，良好的區(qū)域選擇性得到相應的雙烷基化產(chǎn)物4-24。其中，氨基甲酸酯、縮醛、三氟甲基、硫醚、酯、二茂鐵、鹵素、三氟甲氧基、吡啶、噻吩等一系列基團均可順利兼容。此外，當作者使用烯基硼酯作為起始原料時，可以以13-77%的產(chǎn)率得到相應的三級烷基硼酯產(chǎn)物25-45（Scheme 4）。而這些烷基硼酯產(chǎn)物可以利用已知的轉化實現(xiàn)多種不同結構骨架的構建。其中，藥物中常見的氮雜環(huán)骨架，如哌啶(32)，苯并噻唑(33)，吡咯(34)，吲哚(35)和咔唑(36)均可兼容。值得注意的是，高烯丙基溴也可以兼容體系(40)，且烯烴部分在反應中完好無損。接下來，作者對其它類型烯烴的適用性進行了考察（Scheme 5A）。實驗結果表明，烯基硅(46, 47)、烯基磷(48)和烯基硫 (49, 50)均可以較高的區(qū)域選擇性實現(xiàn)轉化，以20-67%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物46-50。此外，當使用共軛二烯烴51反應時，可以63%的產(chǎn)率得到1,4-雙烷基化產(chǎn)物52（E/Z > 20:1）。類似的，當使用烯炔底物53反應時，反應可以經(jīng)歷1,4-加成以71%的產(chǎn)率得到聯(lián)烯類產(chǎn)物54。值得注意的是，當使用氯硅烷（55-57）或氯鍺烷（58）作為親電試劑時，還可以有效實現(xiàn)烯烴的烷基-硅基/鍺基化，以66-90%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物55-58（Scheme 5B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了深入理解反應機理，作者進行了DFT計算和控制實驗（Scheme 6），并得出如下結論：1）CV（cyclic voltammetry）實驗表明三級烷基溴通常比一級烷基溴更容易還原；2）環(huán)丙基開環(huán)實驗證明了反應中涉及自由基中間體；3）同位素標記實驗證明了碳負離子中間體的存在；4）碳負離子與與一級烷基溴的取代反應能壘較低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）