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免疫逃逸是腫瘤發(fā)展的關鍵過程之一，免疫檢查點PD-1的異?；罨谄渲邪l(fā)揮重要作用，開發(fā)PD-1/PD-L1相互作用抑制劑具有重要的科學價值。團隊選擇了前期研究中獲得的含噻唑結構的4-苯基吲哚啉類化合物1作為先導化合物，為改善其代謝穩(wěn)定性以及免疫調節(jié)活性，經(jīng)骨架躍遷、局部修飾等策略發(fā)現(xiàn)了一類含有吡啶并[3,2-d]嘧啶結構的抑制劑。其中，化合物N11為最優(yōu)化合物，其在生化水平抑制PD-1/PD-L1相互作用的IC₅₀值為6.3 nM。在體外T細胞-腫瘤細胞共培養(yǎng)模型中，N11表現(xiàn)出突出的免疫調節(jié)活性，能夠有效促進T細胞的增殖、活化以及腫瘤浸潤。此外，N11表現(xiàn)出良好的體外代謝穩(wěn)定性。在體內(nèi)藥效學評價中，N11在LLC/PD-L1腫瘤小鼠模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，TGI為61.86%。對腫瘤組織進行流式細胞分析證實，N11通過改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境抑制腫瘤生長。N11是一種有效的PD-1/PD-L1相互作用抑制劑，具備進一步研究價值。

沈陽藥科大學制藥工程學院藥物化學專業(yè)2022級博士研究生孟陽陽和生命科學與生物制藥學院藥理學專業(yè)2020級碩士研究生王義棟為文章共同第一作者，制藥工程學院秦銘澤教授和生命科學與生物制藥學院王立輝教授為本文共同通訊作者。文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00264

近年來，宮平教授課題組秦銘澤團隊致力于PD-1/PD-L1相互作用抑制劑的發(fā)現(xiàn)，已在藥物化學領域權威期刊J. Med. Chem.（2019, 62: 4703-4715；2021, 64: 5519-5534）、Eur. J. Med. Chem.（2020, 186: 111856）發(fā)表了系列性的研究論文，為該領域的創(chuàng)新藥物研究提供了活性分子。