国产女人喷潮视频在线观看,国产精品欧美成人片,91九色国产成人久久精品,成在线人免费无码高潮喷水,亚洲日韩成人无码不卡网站,久久久久国产一级毛片高清板,国产一二视频,丰满少妇av无码区,久久永久免费人妻精品我不卡 ,国产伦子系列沙发午睡

氧取代的芳烴廣泛存在于生物活性分子中（Fig. 1a），其還可以通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)其它官能團(tuán)化的芳烴。然而，選擇性地直接將含氧基團(tuán)安裝到芳香族化合物上仍具有一定的難度，特別是在同時(shí)實(shí)現(xiàn)芳烴的其它官能團(tuán)化時(shí)則具有一定的挑戰(zhàn)性。目前，芳烴的C-H氧化策略通常需要導(dǎo)向基團(tuán)或精確的預(yù)官能團(tuán)化底物來(lái)控制位點(diǎn)選擇性（Fig. 1b）。此外，在大多數(shù)現(xiàn)有C-H氧化方法中，由于需要強(qiáng)氧化劑的參與可能會(huì)影響官能團(tuán)的耐受性。雖然目前可以使用親核芳香取代或交叉偶聯(lián)等策略來(lái)實(shí)現(xiàn)芳烴的甲氧基化，但被官能團(tuán)化的位置通常會(huì)受到離去基團(tuán)或活化基團(tuán)在芳烴底物中的位置所限制。因此，這通常需要使用精確的預(yù)官能團(tuán)化底物來(lái)參與反應(yīng)，但有時(shí)獲得它們并不容易（Fig. 1c）。

鈀/降冰片烯協(xié)同催化，又叫Catellani反應(yīng)，其可以通過(guò)與親電試劑和親核試劑同時(shí)發(fā)生反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)特定位點(diǎn)芳烴的原位/鄰位雙官能團(tuán)化。然而，已發(fā)展的反應(yīng)中親電試劑通常僅局限于碳、氮和硫等“軟”元素。而實(shí)現(xiàn)“硬”親電試劑，如氧衍生物的偶聯(lián)則具有很大的挑戰(zhàn)性（Fig. 1d）。這主要是由于氧原子具有較大的電負(fù)性，且氧衍生物親電試劑通常具有較強(qiáng)的氧化性，其可以很容易的通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移氧化Pd(0)，并終止催化循環(huán)。最近，美國(guó)芝加哥大學(xué)董廣彬課題組與美國(guó)匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組聯(lián)合發(fā)展了鈀/降冰片烯協(xié)同催化策略，首次實(shí)現(xiàn)了芳基鹵化物的鄰位C-H甲氧基化，快速構(gòu)建了一系列芳基醚類(lèi)化合物。其中，穩(wěn)定的、極性反轉(zhuǎn)的N-O試劑以及C7-溴取代的降冰片烯的使用是實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵（Fig. 1e）。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

首先，作者選擇1-碘萘1a和丙烯酸叔丁酯3a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Table 1）。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用2a作為N-O親電試劑，PdCl₂ (10 mol%), L1 (20 mol%), N1 (1.5 equiv.), Cs₂CO₃ (2.5 equiv.), 在1,4-二氧六環(huán)中100 °C反應(yīng)24小時(shí)可以以74%的核磁產(chǎn)率和68%的分離產(chǎn)率得到鄰位C-H甲氧基化產(chǎn)物4a。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

在得到了最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明不同取代的芳基碘化物均具有良好的兼容性，以53-73%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的鄰位C-H甲氧基化產(chǎn)物4a-4z, 4aa-4ac。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化對(duì)一系列生物活性分子衍生的芳基碘化物，如D-galactose、quetiapine、napropamid和napropamid等同樣具有良好的兼容性，以37-63%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4ad-4ag。除此之外，不同取代的烯基親核試劑，如丙烯酸酯、丙烯腈以及苯乙烯等同樣可以兼容，以47-71%的產(chǎn)率得到4ah-4ak。值得注意的是，除了利用烯烴作為親核試劑終止反應(yīng)之外，其它的終止試劑，如2-冰片（2-Borneol）和三異丙基硅乙炔也可作為親核試劑參與反應(yīng)，分別以57%和51%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的原位氫化產(chǎn)物4al和原位炔基化產(chǎn)物4am。接下來(lái)，當(dāng)作者使用更廉價(jià)易得的芳基溴化物為底物時(shí)，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化以及加入KI為添加劑則可以以中等至良好的產(chǎn)率（50-68%）得到相應(yīng)的產(chǎn)物4an-4av。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

為了深入理解此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算（Fig. 2）。計(jì)算結(jié)果表明，N-O親電試劑與富電子Pd(II)親核試劑之間經(jīng)歷了獨(dú)特S_N2-類(lèi)型氧化加成過(guò)程。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

為了展示此方法的應(yīng)用潛力，作者探索了其在構(gòu)建重要結(jié)構(gòu)骨架中的應(yīng)用（Fig. 3）。2,3-二氫苯并呋喃9是獲得5-HT2C受體激動(dòng)劑10的重要中間體。傳統(tǒng)的合成方法需要使用2,5-二羥基苯甲酸甲酯11，通過(guò)7步才能實(shí)現(xiàn)9的合成。而利用作者所發(fā)展出的鄰位氧化/原位Heck反應(yīng)方法，則可以直接使用4-碘-2,3-二氫苯并呋喃1c和商業(yè)可得的起始原料，僅需1步即可以65%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)9的合成。

再比如，酯13在治療癲癇方面表現(xiàn)出良好的抗驚厥活性。而在已報(bào)道的合成路線(xiàn)中，關(guān)鍵的羧酸中間體12則是由3,4,5 -三甲氧基苯甲醛14通過(guò)6步合成得到的。利用此方法，以芳基碘化物1w為起始原料，僅通過(guò)兩步（56%、98%）即可得到關(guān)鍵的羧酸中間體12，大大提升了合成效率。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

Merck公司最近的分析表明，在已批準(zhǔn)的小分子藥物中，苯類(lèi)化合物的取代模式較為單一，主要原因是缺乏獲得不同取代模式的有效途徑。特別是對(duì)于1,3,5-, 1,2,3,4-, 1,2,3,4,5- 和1,2,3,4,5,6-取代的苯環(huán)是四類(lèi)最難獲得的結(jié)構(gòu)（Fig. 4a）。考慮到甲氧基在分子內(nèi)具有多重作用，作者認(rèn)為上述取代模式均可以利用簡(jiǎn)單易得鄰位取代的芳基鹵化物，通過(guò)接力C-H官能團(tuán)化策略來(lái)實(shí)現(xiàn)（Fig. 4b）。作者首先利用15作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試（Fig. 4c）。利用作者發(fā)展的方法，利用15可以以50%的產(chǎn)率得到1,2,3-三取代苯16（2.0 mmol規(guī)模）；而16可以通過(guò)臭氧化（72%）和親電碘化（94%），以良好的對(duì)位選擇性得到1,2,3,4-四取代苯18；隨后，18通過(guò)鄰位烷基化/原位芳基化可以67%的產(chǎn)率到得到五取代苯19；接下來(lái)，19利用金催化的溴化以及進(jìn)一步的Sonogashira偶聯(lián)即可得到全取代苯21。此外，利用18通過(guò)鄰位胺化/原位芳基化還可以以63%的產(chǎn)率到得到五取代苯22；22中的甲氧基可以通過(guò)兩步轉(zhuǎn)化為具有更高活性的三氟甲磺酸酯24（81%，90%），并通過(guò)隨后的Suzuki偶聯(lián)得到五取代烯基苯產(chǎn)物25（87%）。最后，作者利用2-碘甲苯26的鄰位氧化/原位氫化以52%的產(chǎn)率得到三氘甲氧基化產(chǎn)物27；其可以通過(guò)親電碘化和鄰位氧化/原位氫化的Catellani反應(yīng)串聯(lián)得到1,3,5-三取代苯29。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）