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Nature：利用FRPs實現(xiàn)脂肪烴的區(qū)域選擇性C-H官能團化

來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2023-08-21

導(dǎo)讀：近日，美國康奈爾大學(xué)（Cornell University）林松教授課題組首次發(fā)展了利用disilazide給體與N-oxoammonium受體所產(chǎn)生的FRPs（frustrated radical pairs）來實現(xiàn)C(sp3)-H鍵的官能團化反應(yīng)。反應(yīng)中的disilazide與N-oxoammonium通過單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生瞬態(tài)和持續(xù)的自由基對，其可以有效實現(xiàn)非活化C-H鍵的斷裂，從而得到相應(yīng)的氮氧化產(chǎn)物。通過對給體結(jié)構(gòu)的調(diào)整，還可以實現(xiàn)反應(yīng)的區(qū)域選擇性控制和對三級、二級或一級C-H鍵的反應(yīng)性控制。機理研究表明反應(yīng)中涉及自由基對的形成和轉(zhuǎn)化。相關(guān)成果發(fā)表在Nature上，文章鏈接DOI：10.1038/s41586-023-06131-3。

（圖片來源：Nature）

正文

FLPs（frustrated Lewis pairs）在小分子（如氫氣和二氧化碳）的活化中得到了廣泛的應(yīng)用。最新的研究結(jié)果表明，某些FLP可以通過單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生自由基對。由于立體位阻和/或弱鍵結(jié)合等因素存在，這些自由基不會相互淬滅，因此它們被命名為FRPs（frustrated radical pairs）。值得注意的是，初步的研究結(jié)果表明FRPs可以作為化學(xué)合成中有用的試劑來實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，但到目前為止它們在合成中的應(yīng)用仍然有限。最近，美國康奈爾大學(xué)林松教授課題組發(fā)展了利用disilazide給體與N-oxoammonium受體所產(chǎn)生的FRPs實現(xiàn)了C(sp³)-H鍵的官能團化（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

為了實現(xiàn)C-H鍵活化化學(xué)的FRP，作者確定了具有空間位阻的六甲基二硅氮陰離子（HDMS^-）和N-氧銨陽離子2,2,6,6-四甲基-1-氧代-哌啶鎓（TEMPO⁺）作為有希望的前體，對反應(yīng)進行了一系列探索，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用簡單易得的LiHMDS（lithium hexamethyldisilazide）（1.25 equiv）、TEMPO⁺BF₄^?（1.0 equiv）、TEMPO（0.2 equiv）與烯烴（5.0 equiv）在PhCF₃（0.1 M）中20 ^oC反應(yīng)可以實現(xiàn)脂肪族C-H的官能團化（Fig. 1）。

（圖片來源：Nature）

隨后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Fig. 2a）。實驗結(jié)果表明一系列環(huán)烷烴（1, 7-11, S13, S14）、開鏈烷烴（12-14）、硅烷（15, 16, S17）均可有效利用此方法進行化學(xué)修飾，以21-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氮氧化產(chǎn)物。此外，一系列不同取代的芳烴芐位C-H鍵均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以40-83%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物17-32, S16-S19。在這其中，鹵素（18-20、29和S20）、氰基（21和S18）、三氟甲基（22）、甲酯基（S16）、硝基（29和S17）、芳基硼酯（23）以及2-甲基呋喃、二甲基吡啶、1,3-二甲基吡唑等雜環(huán)（30-32）在內(nèi)的一系列官能團均可兼容。此外，烯丙基和丙炔基底物仍可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率（53-61%）得到產(chǎn)物33, 34, S20。值得注意的是，雜原子的α-位C-H鍵也可利用此轉(zhuǎn)化實現(xiàn)C-H官能團化，分別以53%和55%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物35和36。此外，當(dāng)將反應(yīng)放大至克級規(guī)模時，可以以77%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物10，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

接下來，作者探索了復(fù)雜結(jié)構(gòu)底物的適用范圍。實驗結(jié)果表明(?)-ambroxide衍生物（37，42%），(+)-longifolene（38，40%）和保護的neomenthol （42，39%）均以較高的二級位點選擇性實現(xiàn)C-H官能團化。此外，(?)-ambroxide（2，66%），methyl dehydroabietate （39，87%）和biflavonoid類似物（40，60 %）可以選擇性的實現(xiàn)芐位或α-位的C-H官能團化?？菇M胺劑loratadine（41）可以以52%的產(chǎn)率，1.3:1的比例得到兩種芐位氮氧化產(chǎn)物。

為了進一步證明此反應(yīng)的實用性，作者對合成出的產(chǎn)物進行了合成轉(zhuǎn)化（Fig. 2b）。通過m-CPBA氧化（50-52, 75-85%）、鋅介導(dǎo)的還原（48, 71%；49, 91%）、電化學(xué)驅(qū)動的消除（45, 52%；46, 62%）、Selectfluor或TCCA實現(xiàn)芐位的鹵化（43, 54%；44, 62%）、自由基氘代（47, 74%, 96%D）以及親核取代等轉(zhuǎn)化過程分別實現(xiàn)了衍生物43-52的合成。

（圖片來源：Nature）

在底物適用性探索過程中，作者發(fā)現(xiàn)對于某些具有多種類型C-H鍵（12, 13和25）的底物，一級C-H位點比熱力學(xué)上更有利的二級和三級位點優(yōu)先發(fā)生官能團化。作者發(fā)現(xiàn)此選擇性會受到HMDS的立體位阻影響。例如，當(dāng)使用LiHMDS時主要實現(xiàn)54的二級C-H官能團化（50%選擇性），而使用LiHPDS時則以獲得一級氮氧化產(chǎn)物為主（93%選擇性）。即使在兩個一級C-H位點存在下，位阻較小的位置也會被優(yōu)先活化。當(dāng)使用KO^tBu時，可以以68%的選擇性實現(xiàn)三級C-H的官能團化（54）（Fig. 3a）。

得到上述結(jié)論后，作者對包含不同一級、二級、三級C-H鍵的底物再次進行了考察。實驗結(jié)果表明，在不同的底物中，結(jié)構(gòu)-選擇性關(guān)系是一致的。其中HPDS·對最易接近的C-H鍵具有高選擇性，而^tBuO·對最弱的C-H鍵具有高選擇性（Fig. 3b）。

（圖片來源：Nature）

為了深入理解反應(yīng)機理，作者進行了一系列控制實驗。循環(huán)伏安（CV）分析表明LiHMDS、LiHPDS和TEMPO在類似的電位上被氧化（E_p/2 ≈ 0.44-0.46V 相對于Ag⁺/Ag），這表明disilazide與oxoammonium兩分子間的SET反應(yīng)在熱力學(xué)上是可行的（Fig. 4a）。與此同時，TEMPO⁺氧化^tBuO^-在熱力學(xué)上會有一定的上升（E_p/2 ≈ 0.70 V），但其可能是由瞬態(tài)的^tBuO·經(jīng)過快速且不可逆的反應(yīng)所驅(qū)動的（Fig. 4b）。同時產(chǎn)生的二硅氨基或叔丁氧基自由基由于壽命較短而并未被作者觀察到，這與之前的FRPs結(jié)果一致，而其中只檢測到更持久的自由基對。然而，當(dāng)使用苯乙烯63作為自由基捕獲劑時，作者以33%的產(chǎn)率觀察到了HMDS·和TEMPO·被63捕獲所形成的雙官能化產(chǎn)物64（Fig. 4c）。此外，自由基鐘實驗表明反應(yīng)中通過HAT形成了碳中心自由基物種（Fig. 4d）。最后，作者通過DFT計算得出了由TEMPO/HMDS對所組成的兩種可能的共價絡(luò)合物B 和C（Fig. 4e）。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

林松教授課題組發(fā)展了利用disilazide與N-oxoammonium所形成的FRPs實現(xiàn)了C(sp³)-H鍵的氮氧化反應(yīng)。反應(yīng)中涉及disilazide與N-oxoammonium通過單電子轉(zhuǎn)移所形成的瞬態(tài)和持續(xù)自由基對，其可以有效實現(xiàn)非活化C-H鍵的斷裂，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，作者發(fā)現(xiàn)通過對disilazide結(jié)構(gòu)的調(diào)整，可以實現(xiàn)反應(yīng)的區(qū)域選擇性控制和對不同級數(shù)C-H鍵的反應(yīng)性調(diào)控。機理研究表明反應(yīng)中涉及自由基對的形成和轉(zhuǎn)化。此反應(yīng)的發(fā)展為FRPs在合成中的應(yīng)用提供了新的思路。

文獻詳情：

Zhipeng Lu, Minsoo Ju, Yi Wang, Jonathan M. Meinhardt, Jesus I. Martinez Alvarado, Elisia Villemure, Jack A. Terrett, Song Lin*. Regioselective aliphatic C–H functionalization using frustrated radical pairs. Nature, 2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06131-3.

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