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轉錄調控在維持細胞功能和正常發(fā)育過程中起著關鍵作用。其中，增強子（enhancer）作為調控基因轉錄的重要元件，往往需要通過遠距離染色質環(huán)化與目標啟動子（promoter）相互作用，從而決定基因的時空表達特異性。這一過程不僅參與了細胞命運的決定，還在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。增強子能夠精確地選擇需要激活的目標啟動子，以準確調節(jié)特定基因的轉錄時間和轉錄水平。然而，增強子和啟動子配對選擇的特異性是如何實現(xiàn)的依然是未解之謎。

　　為了解決這一關鍵科學問題，薛愿超團隊利用實驗室之前開發(fā)的RNA原位構象測序技術RIC-seq（Nature, 2020），系統(tǒng)捕獲了增強子RNA（eRNA）和啟動子來源的非編碼RNA（uaRNA或 PROMPTs）之間的相互作用，并構建了高分辨率增強子-啟動子RNA互作（EPRI）圖譜。與傳統(tǒng)的染色質構象捕獲技術如Hi-C、HiChIP、ChIA-PET等不同，RIC-seq技術可直接鑒定增強子和啟動子非編碼RNA之間的空間互作位點，并據(jù)此推導增強子-啟動子的鏈接網(wǎng)絡，因此在解析增強子-啟動子互作的序列特征方面具有更高的分辨率。

　　基于EPRI圖譜，該研究團隊發(fā)現(xiàn)增強子與啟動子之間的配對選擇特異性受到基因組重復序列Alu的調控。Alu序列是哺乳動物尤其是人類基因組中廣泛分布的重復元件。研究人員發(fā)現(xiàn)，增強子和啟動子RNA中的Alu序列充當了增強子-啟動子之間相互交流的中介，并通過多種實驗證明增強子RNA和啟動子RNA中反向互補的Alu序列可通過堿基配對形成RNA雙鏈，從而決定了增強子-啟動子的配對選擇特異性。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了Alu在基因表達調控中的新機制，還為理解增強子和啟動子非編碼RNA在轉錄激活的功能提供了新視角。

　　此外，研究人員通過將非編碼區(qū)突變映射到增強子-啟動子RNA互作（EPRI）圖譜，構建了"突變-功能"圖譜，系統(tǒng)地注釋了非編碼突變（尤其是Alu元件的刪除和插入）影響的靶標基因，為理解疾病發(fā)生提供了寶貴的資源。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，位于Alu元件中的突變可能會影響眾多蛋白質編碼基因的轉錄，從而對細胞命運產生重要影響。如癌基因PTK2增強子中的多態(tài)性Alu元件刪除能夠顯著降低癌細胞增殖和侵襲能力，這為Alu元件突變與癌癥易感性之間的關聯(lián)提供了重要線索。

"增強子-啟動子互作圖譜"以及"突變-功能圖譜"構建

　　該研究工作從非編碼RNA的角度上揭示了增強子-啟動子配對選擇特異性的原則，并將非編碼風險變異與其分子功能聯(lián)系了起來，為我們深入理解基因轉錄調控的分子機制，以及疾病發(fā)生發(fā)展提供了新范式。

　　該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、中科院先導項目和王寬誠教育基金等多項基金資助。中國科學院生物物理所博士后梁良，副研究員曹唱唱、吉蕾，特別研究助理蔡兆奎為本文共同第一作者，薛愿超研究員為唯一通訊作者。河南師范大學碩士研究生王若言和白志博參與了該項研究工作。該研究工作還得到了廣東省人民醫(yī)院朱平教授和河南師范大學楊獻光教授的幫助和指導。此外，生物物理所生物成像平臺和實驗動物平臺也為該研究提供了技術支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06323-x