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鄰二取代苯環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛存在于300多種藥物和農(nóng)用化學(xué)品中（Fig. 1a）。在2008年，文獻(xiàn)中首次利用環(huán)丙烷作為鄰二取代苯環(huán)的飽和生物電子等排體出現(xiàn)在生物活性化合物中（Fig. 1b）。隨后，又接連出現(xiàn)1,2-二取代環(huán)戊烷和環(huán)己烷等。在過去的兩年中，化學(xué)家們對(duì)飽和雙環(huán)骨架的研究取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，與之前所使用的單環(huán)骨架相比，雙環(huán)骨架的構(gòu)象具有一定的剛性。特別是1,2-二取代雙環(huán)[1.1.1]戊烷和雙環(huán)[2.1.1]己烷已被用作鄰二取代苯環(huán)的飽和生物電子等排體（Fig. 1c）。最近，烏克蘭基輔Enamine有限公司Pavel K. Mykhailiuk團(tuán)隊(duì)報(bào)道了新一代鄰取代苯環(huán)的飽和生物電子等排體2-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷的制備、表征和生物活性，并證實(shí)其作為鄰取代苯環(huán)的飽和生物電子等排體可以有效改進(jìn)活性分子的物理化學(xué)性質(zhì)（Fig. 1c）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者認(rèn)為利用光催化烯烴的[2+2]環(huán)加成是構(gòu)建環(huán)丁烷的有效手段。首先，作者利用商業(yè)可得的炔丙醇作為起始原料，通過兩步簡單的轉(zhuǎn)化（銅催化格氏試劑進(jìn)攻炔丙醇和DABCO催化丙炔酸甲酯的Michael加成）即可實(shí)現(xiàn)二烯烴1的合成。由于1在柱層析過程中以及在室溫下儲(chǔ)存會(huì)發(fā)生降解，因此作者將未經(jīng)純化的粗品二烯烴1作為起始原料直接進(jìn)行隨后的光催化反應(yīng)（Fig. 2a）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用368 nm光照射下，通過加入二苯甲酮對(duì)苯乙烯部分進(jìn)行三重敏化，在乙腈中室溫?cái)嚢?4小時(shí)可以以81%的產(chǎn)率得到混合異構(gòu)體產(chǎn)物1a (d.r.?=?~4:1)。此外，控制實(shí)驗(yàn)表明，在沒有光照的條件下，無論加熱與否反應(yīng)均不能發(fā)生（Table 1）。然而，當(dāng)作者利用柱層析法對(duì)混合異構(gòu)體進(jìn)行分離純化時(shí)卻僅以56%的產(chǎn)率得到主要異構(gòu)體1a。由此表明在同分異構(gòu)體的分離過程中存在一定的問題，從而導(dǎo)致了明顯的產(chǎn)率損失。隨后，作者轉(zhuǎn)變思路，將粗產(chǎn)物直接皂化后并進(jìn)行重結(jié)晶可以以3步71%的產(chǎn)率得到純的主要異構(gòu)體1b。利用此方法可以在不需要柱層析的條件下實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物1b的十克級(jí)規(guī)模合成。此外，晶體學(xué)分析表明此類結(jié)構(gòu)的確與鄰取代苯環(huán)具有相似的幾何性質(zhì)（Fig. 2）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

（圖片來源：Nat. Chem.）

在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。芳環(huán)上不同位置的取代，如烷基(5a-8a)、氟原子(9a-11a)和氯原子(12a, 13a)、甲氧基(14a-16a)以及三氟甲基(17a-19a)均可兼容，以49-71%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物5b-19b。除此之外，此轉(zhuǎn)化還可以兼容一系列取代的吡啶(20a-24a)。在所有情況下，作者均通過柱層析分離得到了酯中間體5a-24a，并對(duì)其進(jìn)行了表征。然而，在克級(jí)規(guī)模合成過程中，作者直接使用光催化環(huán)化后的粗產(chǎn)物5a-24a進(jìn)行皂化。在一半的情況下，作者可以通過簡單的重結(jié)晶得到最終的羧酸。但是在另外一半的情況下，仍然需要進(jìn)行柱層析。此外羧酸產(chǎn)物5b和9b的結(jié)構(gòu)通過X-射線晶體學(xué)分析得到了證實(shí)。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者對(duì)發(fā)展的飽和生物異構(gòu)體對(duì)生物活性化合物代謝穩(wěn)定性的影響進(jìn)行了探索（Fig. 3）。在氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）中，雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)的引入會(huì)降低其代謝穩(wěn)定性(28)（Cl_int: 28 vs 35）（Fig. 3a）。然而，當(dāng)在其分子中引入2-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷時(shí)，其代謝穩(wěn)定性反而提高了(29) （Cl_int: 28 vs 23）。在啶酰菌胺（boscalid）中，雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)的引入會(huì)增加其代謝穩(wěn)定性(30) （Cl_int: 26 vs 12），而當(dāng)引入2-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷時(shí)會(huì)增加的更多(31) （Cl_int: 26 vs 3）（Fig. 3b）。所有三種化合物中，酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole）及其兩種飽和類似物32（Cl_int: 2 vs 0）和33（Cl_int: 2 vs 1），在代謝上均是穩(wěn)定的（Fig. 3c）。對(duì)于洛美他派（lomitapide），雙環(huán)[2.1.1]己烷骨架(34)（Cl_int: 55 vs 157）的引入會(huì)降低其代謝穩(wěn)定性，但2-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷骨架(35)的引入會(huì)在一定程度上恢復(fù)其代謝穩(wěn)定性（Cl_int: 55 vs 87）（Fig. 3d）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者對(duì)殺菌劑fluxapyroxad和boscalid及其飽和類似物28-31的抗真菌活性進(jìn)行了考察（Fig. 4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，fluxapyroxad及其飽和類似物28和29在抑制真菌生長方面表現(xiàn)出類似的趨勢。此外，boscalid及其飽和類似物30和31也均能有效抑制真菌的生長。

（圖片來源：Nat. Chem.）