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有機硅化合物由于其特殊的物理、化學性質(zhì)而被廣泛應用于有機化學合成、材料科學和醫(yī)藥等諸多領(lǐng)域，因此，開發(fā)簡潔高效的有機硅化合物合成方法具有重要意義。在過去幾十年，過渡金屬催化炔烴與雙硅烷間的雙硅基化反應已被認為是立體選擇性合成1,2-雙硅基烯烴化合物最直接的方法之一（圖1a）。這些1,2-雙硅基化烯烴不僅本身具備許多獨特性質(zhì)，還可以作為重要合成中間體，進一步轉(zhuǎn)化成許多含多取代烯烴骨架的精細化工產(chǎn)品和生物活性分子（圖1b）。

盡管炔烴的雙硅基化反應在合成化學中已取得長足進展，但是也仍存在著不可忽視的局限性：1）這類反應的機理包括氧化加成/遷移插入/還原消除等過程，因此，通常情況下大都得到Z-式雙硅基化產(chǎn)物（圖1c），事實上，自1972年該反應首次報道以來，過渡金屬催化的末端炔烴與雙硅烷間的反式雙硅化反應一直是該領(lǐng)域的難題，尚未解決；2）目前對于1,2-雙硅基烯烴中兩個相鄰硅基反應性的高效區(qū)分也十分困難，充滿挑戰(zhàn)，從而不利于后續(xù)的轉(zhuǎn)化應用；3）在實現(xiàn)非對稱炔烴包括末端炔的非對稱硅基化反應時，往往得到較差的區(qū)域選擇性；因此，開發(fā)便捷高效的方法實現(xiàn)末端炔烴與雙硅烷間的反式雙硅基化反應以及在后續(xù)轉(zhuǎn)化中實現(xiàn)兩個相鄰硅基反應性的高效區(qū)分具有重要的意義?？梢灶A計，末端炔烴反式雙硅化反應的實現(xiàn)以及在后續(xù)轉(zhuǎn)化中實現(xiàn)兩個相鄰硅基反應性的高效區(qū)分將為多取代烯烴的合成提供更多的可能性。

圖1：過渡金屬催化硅?硅鍵對炔烴加成的研究現(xiàn)狀。

近年來，南開大學趙東兵課題組聚焦于有機硅化學研究，致力于發(fā)展新試劑、新反應實現(xiàn)有機硅化合物高效合成，并在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)和調(diào)控有機硅分子的性質(zhì)。前期，他們利用強配位策略開發(fā)了易于合成、空氣和潮氣穩(wěn)定的含喹啉導向基團的雙硅烷試劑TMDQ，成功實現(xiàn)了非活化內(nèi)炔以及苯炔的順式雙硅基化反應（Nat. Commun, 2020, 12, 68.）。在該項研究中，當使用末端炔與雙硅烷試劑TMDQ反應時，總是能檢測到少量炔烴的反式雙硅化產(chǎn)物。他們由此受到鼓舞，通過對雙硅烷試劑、催化劑、添加劑、反應物比例、溫度等參數(shù)的大量篩選，最終以TMDQ作為雙硅烷試劑，在鈀催化作用下，首次實現(xiàn)了末端炔烴分子間的反式雙硅基化反應（圖2）。該反應具有良好的官能團兼容性（對含有鹵素、胺基、甲氧基、氰基等官能團的底物都能夠很好的兼容）和底物普適性（對于芳基、烷基、烯基、炔基、拉電子取代基等末端炔烴均可以兼容）。隨后，他們還證實，該反應還可應用于許多生物活性分子衍生的炔基化物的后期官能化，為新藥研發(fā)提供了機會。

圖2：鈀催化末端炔烴的反式雙硅基化反應底物范圍。

在完成底物擴展之后，他們首先證實，反式雙硅基化產(chǎn)物上的兩個不同硅基的活性可以進行調(diào)控，利用有機硅偶聯(lián)反應，可以實現(xiàn)其逐級識別轉(zhuǎn)化（圖3a）。隨后，他們利用該反應獲得的反式雙硅基化烯烴產(chǎn)物作為起始原料，實現(xiàn)了許多重要生物活性分子的簡捷高效合成如抗癌試劑CC5078、長效非甾體雌激素受體調(diào)節(jié)劑chlorotrianisene以及化學預防癌癥藥物Temarotene。與合成這些藥物分子的傳統(tǒng)合成路線相比較，該路線縮短了反應步驟、提高了合成效率。

圖3：產(chǎn)物中相鄰硅基的逐級區(qū)分和合成應用示例。

緊接著，作者開展了一系列控制實驗，結(jié)合DFT計算，對反應機制進行了詳細研究。利用原位拉曼光譜對反應進行跟蹤發(fā)現(xiàn)，該反應首先經(jīng)歷了一個順式雙硅基化的過程，隨后發(fā)生了烯烴的Z/E異構(gòu)化過程，最終獲得反式雙硅化產(chǎn)物（圖4）。值得注意的是，TMDQ作為雙硅烷以及過量的末端炔烴是該反應成功的關(guān)鍵。具體來說，TMDQ中8-喹啉基的氮原子有利于雙硅烷中Si-Si鍵的斷裂和烯烴Z/E異構(gòu)化。而過量的末端炔烴則對烯烴Z/E異構(gòu)化具有顯著的促進作用。具體來說，鈀催化劑與順式產(chǎn)物中8-喹啉基的氮原子和多余的炔烴絡(luò)合配位，得到的有機金屬中間體通過氧化加成/氫金屬化等過程促進烯烴Z/E異構(gòu)化。DFT計算研究與課題組所提出的反應機制一致。

圖4：可能的反應機理與催化循環(huán)。

總之，趙東兵課題組聯(lián)合洪鑫課題組，首次實現(xiàn)了末端炔烴的分子間反式雙硅基化反應，簡潔、高效地獲得了反式雙硅基化烯烴產(chǎn)物。更進一步，產(chǎn)物中兩個非等價硅基可以以逐步的方式充分區(qū)分和轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)了功能化生物活性化合物的模塊化合成。包括DFT計算在內(nèi)的機理研究表明，TMDQ作為雙硅烷試劑的使用和反應下化學計量過量的末端炔烴對該轉(zhuǎn)化的成功至關(guān)重要。N-原子在不對稱二硅烷試劑TMDQ上的強配位能力和末端炔烴相對較強的酸性，使該反應在反應過程中發(fā)生順式雙硅烷化和隨后的Z/E烯烴異構(gòu)化過程。課題組預計，這一策略將很快推動過渡金屬催化的元素-元素鍵以反式方式加成不同的不飽和鍵，為復雜分子合成開辟新的逆向合成方法。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-023-00325-3