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氮雜環(huán)丙烷類化合物是一類重要的小環(huán)雜環(huán)化合物，在天然產(chǎn)物和藥物中具有重要作用。之前報道的氮保護的氮雜環(huán)丙烷硅化的方法主要通過與硅親電試劑的非催化轉(zhuǎn)金屬化過程實現(xiàn)。J?rgensen課題組通過銅催化三甲基硅基重氮甲烷和亞胺的[2+1]環(huán)加成反應首次實現(xiàn)了對該底物的催化不對稱合成，但效果不佳。另外，Ooi課題組通過NHC催化實現(xiàn)了對C-硅基化含氮環(huán)丙烷外消旋混合物的動力學拆分。從已知方法來看，不飽和含氮三元環(huán)的親核加成反應是可行的，但目前還沒有關(guān)于硅親核試劑對2H-吖丙因不對稱加成的報道。

2H-吖丙因類化合物可被視為環(huán)亞胺，其3-取代衍生物為低活性酮亞胺。作者、Sato和何偉課題組分別以Si-B試劑作為硅親核試劑的來源，開發(fā)了銅催化對醛亞胺的硅基化不對稱加成反應。只有何偉課題組的反應體系適用于反應性較低的酮亞胺，雖然反應的對映選擇性較好但產(chǎn)率較低。因此，對酮亞胺進行硅基化不對稱加成的反應體系還有待進一步的探索。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a為模型底物進行了底物篩選。最終發(fā)現(xiàn)當反應體系組成為Cu(CH₃CN)₄PF₆（3.0 mol%）、(R,R)-Ph-BPE (L1, 3.6 mol%)、LiOtBu（40 mol%）、Me₂PhSiBPin（2a,1.5當量）、MeOH：H₂O（1:1,2.0當量）和THF作溶劑時可以98%產(chǎn)率和95% ee得到目標產(chǎn)物(S)-3aa。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者在最優(yōu)條件下進行了底物拓展。含烷基取代芳基的2H-吖丙因1b-f的反應結(jié)果與1a相似。1h中的聯(lián)苯取代基和1i中的萘取代基與反應完全兼容。1j-m中的甲氧基和芐氧基以及1n中受保護的鄰苯二酚對產(chǎn)率和對映選擇性均無影響;1o中的硫醚同樣可以耐受。同樣，1p中的乙酰氧基和1q中的三氟甲氧基對結(jié)果也沒有影響。像三氟甲基（1r）、氰基(1s)和乙?；?1t)等強吸電子基團也可反應，但效果較差。鹵代底物1u-z得到的產(chǎn)物同樣產(chǎn)率高，對映選擇性好。具有一個鄰位取代基的二鹵代衍生物1a'和1b'隨著鹵素基團大小的增加，對映性選擇性有降低的趨勢(F在3a'a中時ee為86%, Cl在3b'a中時ee為50%)。對于雜環(huán)來說，1c'的噻吩環(huán)的對應產(chǎn)物3c'a的ee值相比之下較低，為77%。一些3-烷基取代的2H-吖丙因(灰色框)表明，2°烷基取代基 (3d'a為80% ee)對映體選擇性略有減弱，但1°烷基取代基仍然效果較好。通過X-射線衍射數(shù)據(jù)，作者確證了3na和3pa的絕對構(gòu)型為S。總的來說，該反應具有極好的官能團耐受性。

圖3. 底物拓展一（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了確定該方法是否適用于其它亞胺，作者又嘗試了張力較小的環(huán)酮亞胺4以及非環(huán)N-甲基取代的醛亞胺5和酮亞胺6，它們都沒有得到預期的結(jié)果。這強調(diào)了在2H-吖丙因中高活性C=N鍵的必要性。作者還用1a與其它Si-B試劑2b-d進行反應，但只有與Et₃SiBpin (2b)的反應以84%的產(chǎn)率和64%的ee得到產(chǎn)物。具有較大硅基的硅基硼酯2c和2d不參與加成反應，起始原料也沒有轉(zhuǎn)化。

圖4. 底物拓展二（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了展示這一反應的應用價值，作者對(S)-3aa進行了兩次轉(zhuǎn)化。未保護的(S)-3aa用3,5-二硝基苯甲酰氯酰化，然后用Lawesson試劑處理，這一過程將經(jīng)歷酰胺的重排以產(chǎn)生構(gòu)型保留的噁唑啉衍生物(S)-7。此外，磺胺(S)-8氫化得到β-硅胺衍生物(S)-9，收率為95%，ee為90%。

圖5. 反應應用（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了解釋該反應對映選擇性的成因，作者基于建立的銅(I)-(R,R)-Ph-BPE手性絡合物模型，提出了兩種可能的過渡態(tài)。如圖6所示，手性催化劑口袋的一個空缺部分可以容納2H-吖丙因C3上的取代基(左)，而另一個過渡態(tài)因為該取代基與配體骨架上的苯基之間的空間相互作用導致斥力較大，從而導致該過渡態(tài)不利于反應進行(右)。這與絕對構(gòu)型是S的結(jié)果是一致的。該模型還有助于理解為什么體積較大的硅基沒有遷移，這是因為對于三乙基硅基來說，由于沒有π-π堆疊相互作用，過渡態(tài)并不緊湊不足以發(fā)生這一過程。

圖6. 反應過渡態(tài)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）