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JACS：中國藥大王磊/尤啟冬團隊基于共伴侶蛋白磷酸酶PP5的多特異性分子設(shè)計最新研究成果
來源：中國藥科大學 2022-12-27
導讀：近日，國際著名期刊Journal of the American Chemical Society （IF: 16.383）在線發(fā)表了中國藥科大學藥學院王磊/尤啟冬團隊題為“Protein phosphatase 5-recruiting chimeras for accelerating apoptosis signal-regulated kinase 1 dephosphorylation with antiproliferative activity”的最新研究成果。課題組博士后張秋月為本文的第一作者，王磊副教授、尤啟冬教授、張連山教授為本論文的通訊作者，中國藥科大學為本論文的第一通訊單位。
近年來，王磊/尤啟冬團隊圍繞靶向分子伴侶系統(tǒng)復雜蛋白相互作用的小分子藥物設(shè)計開展了大量研究工作，基于伴侶系統(tǒng)與底物識別機制提出了多種分子設(shè)計新策略并取得了多項重要研究成果（J.Med.Chem. 2022, 65, 8144-8168; J.Med.Chem. 2022, 65, 10809-10847; J.Med.Chem. 2022, 65, 8091-8112; J.Med.Chem. 2021, 64, 8916-8938; J.Med.Chem. 2020, 63,1281-1297; Acta. Pharm Sin. B. 2020, 10, 1904-1925; Sci Adv. 2019, 5, eaax2277）。本研究在前期工作基礎(chǔ)上，基于HSP90-CDC37-PP5-Kinases分子伴侶體系特點，設(shè)計小分子精確地調(diào)控底物蛋白的異常磷酸化。本研究以共伴侶蛋白PP5的磷酸酶功能為基礎(chǔ)，通過將PP5和底物蛋白ASK1的小分子配體通過化學連接鏈相連，發(fā)現(xiàn)了PhoRCs磷酸酶募集嵌合體多特異性小分子DDO3711，可特異性將p-ASK1T838去磷酸化，解決了胃癌細胞中因 ASK1 的過度磷酸化而導致的細胞異常增殖問題。DDO3711能夠以直接結(jié)合并拉近 ASK1 和 PP5 的方式來促進p-ASK1T838的去磷酸化調(diào)控，進而抑制ASK1下游信號通路JNK、p-38的激活以及細胞周期相關(guān)蛋白CDK4/6、cyclin D1的表達，最終實現(xiàn)了顯著的抗胃癌細胞增殖效果。以上研究充分利用了共伴侶蛋白PP5的磷酸酶功能，巧妙地設(shè)計小分子調(diào)控劑將其與過度磷酸化的底物蛋白相連，在不影響底物蛋白表達的同時，實現(xiàn)了對其磷酸化過程的精準調(diào)控，為小分子調(diào)控蛋白的翻譯后修飾過程提供了重要研究思路與范例。該工作獲得了國家自然科學基金重點項目、面上項目、青年項目（82173741, 82003582, 81930100），江蘇省自然科學基金青年項目（BK20190559）以及中國科協(xié)青年人才托舉工程項目（2021QNRC001）的資助。
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