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過渡金屬催化的碳?xì)涔倌軋F(tuán)化反應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域有著重要的作用。然而對(duì)映選擇性碳?xì)?/span>鍵轉(zhuǎn)化在該領(lǐng)域仍具有極大地挑戰(zhàn)，特別是選擇性控制在碳?xì)滏I活化步驟。而這其中最具代表性的一個(gè)重大突破是余金權(quán)課題組開發(fā)的氮單保護(hù)氨基酸 (MPAA)手性配體控制的鈀催化對(duì)映選擇性碳?xì)滏I官能團(tuán)化?，F(xiàn)有機(jī)理研究表明這些MPAA配體以雙齒方式與過渡金屬配位，氮乙?；糠殖洚?dāng)內(nèi)部堿基促進(jìn)碳?xì)滏I活化（協(xié)同金屬去質(zhì)子化 (CMD) 機(jī)制）。這種相對(duì)剛性的金屬螯合過渡態(tài)，使得MPAA的手性中心可以有效的傳遞到環(huán)鈀中間體。

依靠這些強(qiáng)大的手性MPAA配體，Gulías和Mascare?as課題組2019年報(bào)道了一種通過鈀催化的 α-二芳基甲基三氟酰胺與聯(lián)烯的不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)得到四氫異喹啉化合物的反應(yīng)。 該反應(yīng)使用2,6-二氟苯甲酰亮氨酸作為配體，可以取得高達(dá) 95% ee 的對(duì)映選擇性（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1862-1866.）。然而，當(dāng)把該體系進(jìn)一步拓展到α -二芐基甲基三氟酰胺時(shí)，卻取得較差的對(duì)映選擇性（僅 14% ee）。即使對(duì)其它的 MPAA配體及反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，也只能得到最高76% ee。這種較差的選擇性控制可能是與形成相對(duì)柔性的六元環(huán)鈀中間體有關(guān)。綜合這些信息，該課題組認(rèn)為相對(duì)于點(diǎn)手性的配體，具有軸手性的配體可能會(huì)進(jìn)行更好的手性傳遞。配體結(jié)構(gòu)中具有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)手性例如BINAP在不對(duì)稱催化領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但是它們從沒有被以雙齒陰離子配位形式應(yīng)用到鈀催化碳?xì)滏I活化中。 結(jié)合MPAA配體氮?；糠殖洚?dāng)內(nèi)部堿基促進(jìn)碳?xì)滏I活化這一特性，該課題組設(shè)計(jì)合成氮乙酰保護(hù)的NOBIN衍生物NOBINAc配體（圖 1）。計(jì)算顯示，金屬在與這兩種配體進(jìn)行配位時(shí)，有著相似的氧氮與金屬的距離。盡管絡(luò)合物幾何結(jié)構(gòu)相似，但卻有著點(diǎn)和軸不同的手性環(huán)境。

圖1. 配體設(shè)計(jì) (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

實(shí)驗(yàn)條件篩選方面，作者首先使用三氟甲磺酰保護(hù)的雙芐基甲基胺1a和亞環(huán)己基乙烯2a作為底物，對(duì)配體進(jìn)行優(yōu)化（圖 2）。使用2,6-二氟苯甲酰亮氨酸作為配體，反應(yīng)產(chǎn)率很高 (72%)，但只有 14% ee。嘗試其它的 MPAA配體，發(fā)現(xiàn)Boc-纈氨酸，可以得到 85%收率但也只有76% ee。其它用于不對(duì)稱 C-H 活化的配體，如 APAO、APAQ 或 p-GluOH，則收率和 ee值都較低。值得注意的是，N-Boc 保護(hù)的 (R)-NOBIN 衍生物 L1 在該反應(yīng)中是有活性的，雖然只能以 31% 的產(chǎn)率和 40% ee 獲得氮雜環(huán)化合物。使用三氟甲基乙酰基 NOBIN 衍生物作為配體可以將反應(yīng)的對(duì)映選擇性提高到 86% ee。令人興奮的是，當(dāng)N-乙?；苌?nbsp;L4 [(R)-Ac-NOBIN]作為配體時(shí)可以得到92% 產(chǎn)率和 94% ee。進(jìn)一步使用 2,6-苯甲?；愃莆?nbsp;L5 時(shí)，可以將對(duì)映選擇性提高到96% ee，但反應(yīng)收率略略有下降（81%）。而 3,5-苯甲酰基類似物 L6 的效果明顯較差。其它萘基上有取代基的 N-乙酰基 NOBIN 衍生物骨架，如 L7 和 L8，則給出了較差的結(jié)果。重要的是，使用甲氧基保護(hù)的配體L9 做對(duì)照實(shí)驗(yàn)時(shí)，則只能以較低的收率得到外消旋產(chǎn)物。同時(shí)，帶有氮甲基保護(hù)的配體 L10 的產(chǎn)率則僅為 55% ，對(duì)映選擇性為36% ee。當(dāng)游離胺 NOBIN 被用作配體時(shí)，該反應(yīng)產(chǎn)率也很低 (34%)，對(duì)映選擇性只有42% ee。使用聯(lián)萘酚BINOL代替 NOBINAc 時(shí)，反應(yīng)效率更低（產(chǎn)率為14%），并且得到的是外消旋產(chǎn)物。所有這些結(jié)果都說明該配體設(shè)計(jì)也是通過雙陰離子配體配位形式促進(jìn)CMD過程。

圖2. 配體優(yōu)化 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

有了最優(yōu)條件，該課題組對(duì)底物普適性進(jìn)行了研究（圖 3）。鄰位、間位和對(duì)位含有鹵素取代的底物都可以以優(yōu)異的產(chǎn)率(76?92%)及高達(dá)97% ee的對(duì)映選擇性得到苯并氮雜環(huán)（3ba?3ea）。其它類型的取代基也可以耐受，如三氟甲基 (3fa, 98% ee)、甲氧基（3ga，94% ee）和甲基（3ha，92% ee）。萘環(huán)酰胺可以以 92% 的產(chǎn)率和 84% ee 得到目標(biāo)產(chǎn)物 3ia。同時(shí)，該反應(yīng)對(duì)于聯(lián)烯底物也有較好的普適性。使用1,1-雙取代的聯(lián)烯時(shí)，可以以89%的收率和97%的ee值得到目標(biāo)苯并氮雜環(huán)化合物 3ab。單取代的丙二烯，例如化合物3ac、3ad 和 3ae，在該反應(yīng)條件下，都可以得到較高的對(duì)映選擇性 (93?96% ee)，及良好的 E/Z選擇性。化合物 3ad 的單晶結(jié)構(gòu)表明化合物絕對(duì)構(gòu)型是R型。值得注意的是，該反應(yīng)也可以實(shí)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)拆分。化合物α-甲基苯乙胺的1j和聯(lián)烯2a反應(yīng)，以46%的產(chǎn)率和 93% 的 ee 得到苯并氮雜環(huán)3ja，并且以 30% 的收率和 98% ee 回收了三氟甲磺酰胺化合物。

圖3. 底物范圍 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

隨后，該課題組對(duì)于合成的手性單雜環(huán)化合物進(jìn)行衍生化（圖 4）?；衔?/span>3ad 可以通過氫化以80% 的收率得到具有非對(duì)映選擇性的反式化合物4。該化合物可以進(jìn)一步使用 Red-Al 脫保護(hù)得到化合物5?；衔?/span> 3ad也可以在三氯化釕和高碘酸鹽催化體系下進(jìn)一步選擇性氧化成得到相應(yīng)的酮，而且不影響 ee值。

圖4. 苯并氮雜環(huán)產(chǎn)物衍生化 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

最后，作者通過DFT計(jì)算揭示了新型的NOBINAc配體相比于MPAA配體具有更高對(duì)映選擇性的原因。六元環(huán)過渡態(tài)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)顯示底物分子碳?xì)滏I活化位點(diǎn)相對(duì)于鈀金屬平面可能是向上（U）或向下（D）的構(gòu)型。其中，剛性的NOBINAc骨架更傾向于D構(gòu)型，因?yàn)閁構(gòu)型的二面角更加扭曲（圖 5a）。而MPAA配體的D和U構(gòu)型都表現(xiàn)出較小的扭曲性。另一方面，MPAA配體D和U骨架RS構(gòu)型Gibbs自由能是4.8 kcal/mol。相比之下，NOBINAc配體D骨架的RS構(gòu)型Gibbs自由能是8.2 kcal/mol（圖 5b）。這種較大的差異可能是取得高對(duì)映選擇性的原因。

圖5. Ac-Val、Ac-NOBIN中間體二面角及Gibbs自由能 （DFT）