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Nat Chem Biol、Angew Chem、Nature丨屈前輝博士與合作者報(bào)道多種新型激動(dòng)劑作用于鴉片受體的機(jī)制研究
來源：復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 2022-11-22
導(dǎo)讀：近期，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院屈前輝博士與斯坦福大學(xué)Brian Kobilka教授、Georgios Skiniotis教授等合作者在Nature Chemical Biology、Angewandte Chemie及Nature等期刊報(bào)道了一系列新型激動(dòng)劑作用于μOR受體的分子機(jī)理研究工作。
阿片類藥物如嗎啡、芬太尼、美沙酮等是一類很重要的止痛鎮(zhèn)靜藥，臨床上可有效控制急性疼痛如手術(shù)后疼痛、癌癥引發(fā)疼痛等。吸食阿片類藥物也可帶來愉悅感，無形中成為了非醫(yī)療使用的主要原因。然而阿片類藥物的長期非醫(yī)療使用或缺乏醫(yī)療監(jiān)督的濫用，往往導(dǎo)致使用者產(chǎn)生藥物依賴、呼吸困難和其它健康問題。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，全球約有50萬人死于吸毒，大部分的死亡與阿片類藥物（及可能的雜質(zhì)）有關(guān)。濫用阿片類藥物已經(jīng)在歐美國家引發(fā)嚴(yán)重的“阿片危機(jī)Opioid Crisis”，亟需尋找鎮(zhèn)痛藥替代品降低毒副作用。長期的機(jī)制研究認(rèn)為阿片類活性物質(zhì)主要通過作用于大腦神經(jīng)細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體阿片受體(opioid receptor)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，其中備受關(guān)注的是μ型鴉片受體(μOR)。研究認(rèn)為抑制性G蛋白異源三聚體(Gi)介導(dǎo)的μOR信號(hào)傳導(dǎo)過程與鎮(zhèn)痛和愉悅感相關(guān)，而阻遏蛋白b-arrestin2介導(dǎo)的信號(hào)通路則導(dǎo)致鴉片成癮及其他副作用。因此很多研究團(tuán)隊(duì)致力于尋找或開發(fā)選擇激活μOR-G蛋白通路的偏向性激動(dòng)劑。2020年Trevena公司獲得FDA批準(zhǔn)的靜脈注射藥物OLINVYK(oliceridine)便是基于這種理論。然而值得指出的是，近年來μOR偏向性激活理論也受到了一些研究者的質(zhì)疑，認(rèn)為副作用取決于配體可激活μOR-G蛋白的活性程度而非b-arrestin2介導(dǎo)。近期，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院屈前輝博士與斯坦福大學(xué)Brian Kobilka教授、Georgios Skiniotis教授等合作者在Nature Chemical Biology、Angewandte Chemie及Nature等期刊報(bào)道了一系列新型激動(dòng)劑作用于μOR受體的分子機(jī)理研究工作。2022年11月22日，屈前輝博士（第一作者）聯(lián)合斯坦福大學(xué)分子動(dòng)力學(xué)模擬專家Ron Dror教授及華盛頓大學(xué)路易斯分?；瘜W(xué)合成專家Susruta Majumdar教授，研究了芬太尼類合成物L(fēng)ofentanil及植物卡痛樹葉代謝衍生物Mitragynine pseudoindoxyl (MP，帽柱木堿)對(duì)μOR受體的激活作用機(jī)制，發(fā)表在Nature Chemical Biology雜志上。Lofentanil是目前最強(qiáng)效的一種μOR完全激動(dòng)劑，其效力大約是芬太尼的100倍、嗎啡的10000，極易致死。MP是東南亞地區(qū)常綠帽柱木屬卡痛樹葉經(jīng)腸道微生物代謝的一種主要生物堿，當(dāng)?shù)鼐用癯Ｊ秤每ㄍ慈~增強(qiáng)耐力和緩解疲勞，顯示成癮程度與其同屬物種咖啡差不多。與嗎啡相比，部分激動(dòng)劑MP注射的小鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受明顯慢很多，且相同劑量下不會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制。解析的MP與μOR-Gi蛋白復(fù)合物的2.5埃分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，顯示MP結(jié)合μOR的方式明顯區(qū)別于Lofentanil及其他已報(bào)道的激動(dòng)劑如DAMGO和BU72。未來基于這些結(jié)果對(duì)MP分子進(jìn)行定向優(yōu)化，有助于研發(fā)鎮(zhèn)痛效果好且副作用更低的潛在藥物。2022年4月，屈前輝博士（共同第一作者）與德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)化學(xué)合成專家Peter Gmeiner教授合作在國際著名化學(xué)期刊Angewandte Chemie上，報(bào)道了基于PZM21-μOR結(jié)構(gòu)進(jìn)行定向優(yōu)化獲得G蛋白偏向性激活劑分子FH210的研究。FH210分子比PZM21具有更好的親脂性。FH210是否在小鼠模型中比PZM21或其他激動(dòng)劑表現(xiàn)更好，有待進(jìn)一步研究。此外，屈前輝博士與Susruta Majumdar教授及南加州大學(xué)計(jì)算生物學(xué)家Vsevolod Katritch教授合作基于芬太尼結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的兩款靶向μOR的新型正構(gòu)-別構(gòu)雙表位激動(dòng)劑(bitopic agonist)的研究工作近期也將在Nature雜志在線發(fā)表。目前已知約50%的GPCR受體跨膜區(qū)域包含Na+結(jié)合位點(diǎn)，可能成為別構(gòu)調(diào)節(jié)的靶標(biāo)。鑒于該思路，此項(xiàng)工作設(shè)計(jì)的雙表位激動(dòng)劑分子C5-guano和C6-guano可觸及Na+位點(diǎn)并調(diào)控μOR信號(hào)傳遞效率。小鼠模型顯示C6-guano具有良好的鎮(zhèn)痛效果，且副作用較小，有望成為新型鎮(zhèn)痛藥物。阿片類藥物擁有其他藥物難以匹敵的鎮(zhèn)痛效果，然而其成癮性及潛在死亡風(fēng)險(xiǎn)仍需克服。上述幾項(xiàng)研究工作充分展示了跨國別、多團(tuán)隊(duì)、多專業(yè)協(xié)作模式的優(yōu)勢(shì)，涵蓋天然植物有效化學(xué)成分、隨機(jī)合成小分子藥物、虛擬篩選+定向優(yōu)化、基于結(jié)構(gòu)原創(chuàng)設(shè)計(jì)等諸多研究思路和技術(shù)手段，聚焦于研發(fā)能規(guī)避或摒除阿片類藥物副作用的鎮(zhèn)痛良藥，更好地造福人類。原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41589-022-01208-y
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202200269
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