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JACS：DNA折紙助力RBD納米排布對(duì)新冠感染和免疫激活影響的研究
來源：廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 2022-11-16
導(dǎo)讀：近日，廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院宋彥齡教授和上海交通大學(xué)楊洋研究員合作，在新冠病毒感染機(jī)制研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展，相關(guān)成果以"Elucidating the effect of nanoscale receptor-binding domain organization on SARS-CoV-2 infection and immunity activation with DNA origami"為題，發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem .Soc. DOI：10.1021/jacs.2c09229）。
自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，宋彥齡研究組致力于研發(fā)中和適體以阻斷新冠病毒侵染，并取得了系列研究進(jìn)展（Anal. Chem. 2020, 92 (14), 9895-9900；Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60 (18), 10266-10272；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143 (51), 21541–21548；2022, 144 (29), 13146-13153； ACS Nano 2022, 16 (9), 15310?15317）。自然界存在豐富的多價(jià)受體-配體相互作用，不同病毒在配體數(shù)量和拓?fù)浞植颊宫F(xiàn)出不同特征，以平衡侵染效率和能量消耗。以包膜病毒為例，其與宿主細(xì)胞通過多價(jià)作用實(shí)現(xiàn)病毒侵染。然而，不同包膜病毒在刺突蛋白(Spike)分布（數(shù)量、間距、幾何圖案）上呈現(xiàn)顯著差異，從而導(dǎo)致不同的感染特性。例如，SARS-CoV-2上的Spike蛋白/受體結(jié)合域(RBD)分布遠(yuǎn)比流感病毒的稀疏，卻能引起更為嚴(yán)重且持續(xù)的全球疫情大流行。盡管結(jié)構(gòu)生物學(xué)家已經(jīng)獲得了單個(gè)Spike/RBD-ACE2的晶體結(jié)構(gòu)，然而由RBD的數(shù)量和分布模式引起的病毒侵染和免疫刺激反應(yīng)的差異尚不清楚。因此，亟需獲得一個(gè)具有空間精確抗原排布的類病毒顆粒，以探究具有不同抗原個(gè)數(shù)和分布模式的病毒是如何實(shí)現(xiàn)高效感染和免疫激活。為此，該工作通過DNA折紙技術(shù)構(gòu)建了具有空間精確RBD排布的SARS-CoV-2病毒樣顆粒(SARS-CoV-2 VLP)以模擬天然病毒。為了保留更多的RBD蛋白上的活性位點(diǎn)，采取團(tuán)隊(duì)前期發(fā)展的靶向RBD非ACE2結(jié)合區(qū)域的CoV2-4C核酸適體，從而更準(zhǔn)確地模擬病毒-宿主細(xì)胞的相互作用和免疫反應(yīng)。首先，通過CoV2-4C核酸適體引導(dǎo)，將RBD排布在直徑約74 nm的DNA足球框架上，進(jìn)行SARS-CoV-2 VLP和受體細(xì)胞的結(jié)合動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)性質(zhì)的系統(tǒng)分析。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 VLP和宿主細(xì)胞結(jié)合的親和力、結(jié)合速率隨著RBD數(shù)目的增加而增加；RBD集中分布比均勻分布具有與宿主細(xì)胞更強(qiáng)、更快的結(jié)合熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)特征。此外，免疫激活程度并不隨著RBD個(gè)數(shù)增加而線性增加。每個(gè)SARS-CoV-2 VLP上僅需20個(gè)均勻分布的RBD就能實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞高達(dá)86%的免疫激活。總之，這項(xiàng)工作為研究SARS-CoV-2感染機(jī)制和類病毒顆粒疫苗的免疫激活提供了一個(gè)新工具。該工作在廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院宋彥齡教授和上海交通大學(xué)楊洋研究員的共同指導(dǎo)下完成。我院2021級(jí)博士生張佳露和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科博士后徐蕓蕓為論文的共同第一作者。我院楊朝勇教授為該研究提供了寶貴的意見。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（22022409、21735004、21874089、21977069）等資助。參考資料：https://chem.xmu.edu.cn/info/1274/16854.htm
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