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（圖片來源：Nat. Commun.）

高光學(xué)純的手性α-氨基硼酸酯及其衍生物是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于材料和藥物分子結(jié)構(gòu)中（Fig. 1a），同時(shí)也是偶聯(lián)化學(xué)中常用的手性砌塊。因此，通過簡單易得的起始原料，直接高效地合成含該結(jié)構(gòu)單元的分子，一直備受合成化學(xué)家的關(guān)注。除了傳統(tǒng)的手性輔基方法外，化學(xué)家們還開發(fā)了一系列不對(duì)稱催化合成手性α-氨基硼酸酯的方法，如芳香醛亞胺的硼化、烯酰胺的硼氫化和氫化反應(yīng)（Fig. 1b）。2015年，Hirano和Miura課題組報(bào)道了一種CuH催化烯基Bdan（dan，1,8-二氨基萘）的氫胺化反應(yīng)；2020年，Liu與Engle報(bào)道了一種CuH-催化炔烴的氫硼化/氫胺化的串聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列手性α-氨基硼酸酯。然而，此類反應(yīng)得到的烷基胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為上述藥物分子的酰胺結(jié)構(gòu)過程較為繁瑣，一定程度上降低了該類反應(yīng)的實(shí)用性。因此，仍需開發(fā)一種更為高效的手性α-酰胺基硼酸骨架的合成方法。

朱少林課題組利用鎳氫催化策略，使用手性NiH催化劑，烯烴作為親核試劑，開發(fā)了烯烴的系列不對(duì)稱氫官能團(tuán)化反應(yīng)。在該策略中，可使用多種親電試劑作為偶聯(lián)底物，從而立體化學(xué)可控的構(gòu)建了各種碳–碳和碳–雜原子鍵。最近，化學(xué)家們還證明二噁唑酮是NiH催化還原氫酰胺化反應(yīng)中合適的親電酰胺化試劑。近日，南京大學(xué)朱少林團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種NiH催化烯基硼酸酯與二噁唑酮的不對(duì)稱氫酰胺化反應(yīng)，直接合成了一系列高光學(xué)純的手性α-氨基硼酸酯（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以烯基硼酸酯1a與3-苯基-1,4,2-二噁唑-5-酮2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)不對(duì)稱氫酰胺化反應(yīng)條件的篩選（Fig. 2）。當(dāng)以NiCl₂?6H₂O作為催化劑，氨基醇L*作為手性配體，(EtO)₃SiH作氫源，LiI與H₂O作為添加劑，在DMA溶劑中25 ^oC反應(yīng)20 h，可以75%的收率得到產(chǎn)物3a，ee為95%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)烯基硼酸酯底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。首先，一系列烷基取代的烯基硼酸酯，均可順利與2a進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a–3k，收率為55–76%，ee為92–97%。其次，該策略還可用于一些生物活性和藥物分子的后期修飾，如吉非貝齊（3l），丙磺舒（3m），薄荷醇（3n），葡萄糖（3o）和維生素E（3p）。然而，對(duì)于β,β-二取代的和α,β-二取代的烯基硼酸酯，反應(yīng)性極低，如3q和3r。當(dāng)使用β-芳基取代的烯基硼酸酯（3s）時(shí)，在硼酸酯的α-位和芐位都發(fā)生了酰胺化，獲得2.3:1的混合物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對(duì)二噁唑酮底物2的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 4）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>2中的R為一系列不同電性取代的芳基以及雜芳基時(shí)，均可順利與1a反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a–4h，收率為60–74%，ee為84–98%。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>2中的R為一系列一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)烷基取代時(shí)，均可順利與1a反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4i–4s，收率為47–63%，ee為83–98%。此外，該策略還可用于復(fù)雜分子的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，如伊索克酸（4t）、奧沙普秦（4u）和吲哚美辛（4v）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者還對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Fig. 5）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)同樣能夠以74%收率和94%ee得到產(chǎn)物3a。其次，以炔烴為底物，通過一鍋法反應(yīng)，可直接合成最終的氫化酰胺化產(chǎn)物3a，收率為61%，ee為94%，且無需分離氫硼化中間體1a。此外，以炔烴衍生物5為底物，經(jīng)三步反應(yīng)（Zr催化氫硼化反應(yīng)、NiH催化的不對(duì)稱氫酰胺化反應(yīng)以及HCl介導(dǎo)的脫保護(hù)過程），可合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑法硼巴坦（Vaborbactam）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Fig. 6）。首先，氨基醇配體L*與產(chǎn)物3a中的ee值之間存在一定的線性相關(guān)性，這一觀察結(jié)果和反應(yīng)過程中單個(gè)活性鎳催化劑形式上只配一個(gè)手性配體一致（Fig. 6a）。由于H₂O和氫硅烷都可以作為氫源，因此作者使用D₂O進(jìn)行同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（Fig. 6b，top）。在產(chǎn)物（3a）中未觀察到氘摻入，排除了水作為鎳氫物種氫源的可能性。同時(shí)，使用1b-D進(jìn)行同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，可獲得非對(duì)映異構(gòu)體純的3b-D，從而表明順式氫鎳化（syn-hydronickellation）是反應(yīng)的對(duì)映選擇性決定步驟。因此，烯基硼酸酯的E-或Z-構(gòu)型對(duì)于產(chǎn)物對(duì)映選擇性具有顯著的影響（cf. Fig. 2, entry 1 vs. entry 15）。為了進(jìn)一步了解隨后的酰胺化過程，作者將三苯基膦（PPh₃）與二噁唑酮（2a）在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以捕獲到氮賓中間體，不加鎳則幾乎不生成產(chǎn)物，從而表明鎳-氮賓配合物的形成可能是酰胺化過程的一種可能途徑（Fig. 6c）。

（圖片來源：Nat. Commun.）