酰胺的合成是應(yīng)用最為廣泛的有機反應(yīng)之一。然而，目前用于酰胺合成的策略在經(jīng)濟上是不可持續(xù)的，并且它們越來越多地與健康危害相關(guān)，包括人類對偶聯(lián)試劑的過敏反應(yīng)。在外部安全措施下，降低使用偶聯(lián)劑和親核促進劑風險的研究規(guī)模下，制備α-手性酰胺的總體策略不僅步驟密集，而且容易發(fā)生差向異構(gòu)化。目前，極性反轉(zhuǎn)酰胺合成（UmAS）策略是一種可以緩解此類問題的有效方法，同時也是一種使用完全催化、對映選擇性策略制備復雜酰胺的方法。然而，一個關(guān)鍵的限制是芳胺（苯胺）在UmAS中一直不成功。作者發(fā)現(xiàn)，N-芳基羥基胺是UmAS中合適的受體，可解決上述的問題，從而直接合成N-芳基酰胺。受近期使用活化羥胺作為親電氮源報道的啟發(fā)，作者開始研究了α-鹵代硝基親核試劑與N-芳基羥胺及其活化衍生物的反應(yīng)性（Figure 1）。
首先，作者以α-鹵代硝基烷烴1與N-芳基羥胺2作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當以α-氟代硝基烷烴為底物，Cs2CO3作為堿，在甲苯溶劑中室溫反應(yīng)，可以76%的收率得到N-芳基酰胺產(chǎn)物3。
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，芳基上含有各種不同電性的N-芳基羥胺以及N-吡啶羥胺，均可與α-氟代硝基烷烴順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7a-7j，收率為36-85%。其次，當α-氟代硝基底物的R為不同取代的芳基和烷基時，均可與N-芳基羥胺順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7k-7u，收率為41-79%。
緊接著，作者對反應(yīng)的區(qū)域選擇性以及非對映專一性進行了研究（Scheme 1）。當N-芳基羥胺的芳基上含有氨基以及氯時，反應(yīng)具有出色的化學選擇性，僅生成N-芳基酰胺衍生物9和11。環(huán)丙基取代的溴代硝基甲烷的一些反應(yīng)不是立體定向的，當環(huán)丙基取代的氟代硝基甲烷5a與N-芳基羥胺2進行反應(yīng)時，具有非對映專一性，可獲得相應(yīng)的N-芳基酰胺產(chǎn)物7o，為單一的非對映異構(gòu)體。
此外，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Scheme 2）。首先，等當量的α-氟代硝基烷烴1b、N-芳基羥胺2和對氟苯胺12反應(yīng)時，僅生成N-芳基酰胺衍生物3，收率為71%（eq 2）。同樣，等當量的α-氟代硝基烷烴1b、N-芳基羥胺2和芐胺14反應(yīng)時，可以68%的收率得到N-芳基酰胺衍生物3以及以3%的收率得到酰胺衍生物15（eq 3）。當使用亞硝基苯與α-氟代硝基烷烴1b反應(yīng)時，未能獲得所需的產(chǎn)物7d，主要生成化合物16（eq 4）。因此，反應(yīng)涉及極性反轉(zhuǎn)的機理。其次，當化合物16與N-芳基羥胺2在甲苯溶劑中反應(yīng)時，可以33%的收率得到酰胺化合物7d，但未生成產(chǎn)物3（eq 5）。同時，當N-芳基羥胺5e、α-氟代硝基烷烴1b與17在標準條件下反應(yīng)時，可以35%的收率得到酰胺化合物7d以及回收11%收率的未反應(yīng)底物17（eq 6）。
基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3）。首先，N-芳基羥胺被氧化成芳基亞硝基化合物20。親電試劑20可與α-氟代硝基烷烴（fluoronitronate，21）反應(yīng)生成鹵代氨基硝基烷（HANA）22。隨后，22通過進一步的分解，可生成中間體23。23可再與N-芳基羥胺反應(yīng)，生成目標的N-芳基酰胺衍生物24以及芳基亞硝基化合物20。值得注意的是，單獨的N-芳基羥基胺19，通過充當還原劑從而促進23轉(zhuǎn)化為酰胺產(chǎn)物24。
緊接著，作者通過對N-芳基-α-芳基甘氨酰胺合成的兩種策略進行了對比（Scheme 4）。25（90% ee）與苯胺衍生物在EDC/H2O條件下反應(yīng)，可以57%的收率得到N-芳基酰胺產(chǎn)物26，但ee僅有65%（eq 7）。25（90% ee）與苯胺衍生物在DEPBT條件下反應(yīng)，可以83%的收率得到N-芳基酰胺產(chǎn)物26，ee為82%（eq 8）。相比之下，當使用非對映異構(gòu)體的α-氟代硝基烷烴27（dr為1:1）與N-芳基羥胺2在Cs2CO3/甲苯條件下反應(yīng)，可以41%的收率得到N-芳基酰胺產(chǎn)物26，ee為98%，從而進一步說明了該策略的實用性（eq 9）。同時，N-芳基酰胺產(chǎn)物26長時間暴露于堿性條件會導致26的外消旋化。
最后，作者通過多步法合成了一種N-芳酰胺衍生物28，是一種globalagliatin 類葡萄糖激酶激活劑的成員，可用于治療糖尿病。首先，29與30在AlCl3/EtAlCl2條件下進行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，生成芳基酮化合物31，收率為38-70%。其中，反應(yīng)的收率在一定程度上取決于所用氯化鋁的使用年限。31經(jīng)氧化（95%收率）以及Wittig亞甲基化反應(yīng)（81%收率），可生成末端烯烴32。32在Fe(NO3)3/TEMPO條件下進行硝化反應(yīng)，可以54%的收率得到硝基化合物33。33通過進一步的不對稱還原后，可以91%的收率得到手性化合物35，ee為86%。35經(jīng)氟化反應(yīng)后，可以94%的收率得到α-氟代硝基烷烴36。36與2-吡啶基羥胺在Cs2CO3/甲苯/Cu(OAc)2條件下反應(yīng)，可以69%的收率得到N-芳基酰胺產(chǎn)物28，ee為86%，
美國范德比爾特大學Jeffrey N. Johnston課題組報道了一種極性反轉(zhuǎn)酰胺合成策略，直接合成了一系列N-芳基酰胺衍生物。其中，以α-氟代硝基烷烴和N-芳基羥胺為底物，僅需使用簡單的Br?nsted堿作為反應(yīng)的促進劑。同時，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、官能團兼容性高、區(qū)域選擇性高等特點。此外，UmAS方法的核心是避免了易發(fā)生差向異構(gòu)化親電?；w的生成。在傳統(tǒng)酰胺合成中使用的兩種主要偶聯(lián)劑中，苯胺的較低親核性對反應(yīng)的收率和差向異構(gòu)化存在影響。相比之下，使用N-芳基羥胺的UmAS可直接合成N-芳基酰胺產(chǎn)物，無需差向異構(gòu)化。
文獻詳情：
Michael S. Crocker, Zihang Deng, Jeffrey N. Johnston*. Preparation of N?Aryl Amides by Epimerization-Free Umpolung Amide Synthesis. J. Am. Chem. Soc.2022, https://doi.org/10.1021/jacs.2c05986
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