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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

2009年，Rodriguez課題組從柳珊瑚Pseudopterogorgia elisabethae中分離出(+)-aberrarone（1）。(+)-Aberrarone具有5-5-5-6 環(huán)骨架、四個(gè)羰基、三個(gè)季碳和七個(gè)手性中心，其中六個(gè)是連續(xù)的手性中心（Scheme 1）。雖然化學(xué)家們已完成了相關(guān)conidiogenones（2）的全合成，但目前僅有一例關(guān)于外消旋aberrarone的全合成研究。近日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Erick M. Carreira課題組首次報(bào)道了(+)-aberrarone的對(duì)映選擇性全合成，涉及一種關(guān)鍵的串聯(lián)策略，可在單反應(yīng)操作中實(shí)現(xiàn)1中A、B和D環(huán)的構(gòu)建（3→4）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者進(jìn)行了逆合成分析（Scheme 2）。前期（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2993?3006.），從外消旋5通過(guò)Au-催化串聯(lián)環(huán)化與還原，可實(shí)現(xiàn)(±)-capnellene 7的全合成（Scheme 2A）。受此啟發(fā)，作者認(rèn)為，使用砌塊3經(jīng)金屬催化的串聯(lián)過(guò)程（I→IV），可合成關(guān)鍵的砌塊4。砌塊3可通過(guò)環(huán)戊烯醛衍生物9與末端炔烴10的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)生成（Scheme 2B）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊14的合成（Scheme 3）。醛11與HC≡CSiMe₃進(jìn)行立體選擇性加成，可生成中間體12。中間體12使用n-Bu₄NF處理后，可在兩步反應(yīng)操作后以75%的收率獲得中間體13。中間體13經(jīng)乙?；?，可以95%的收率獲得中間體14。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊20的合成（Scheme 4）。首先，以(R)-Roche酯為底物，經(jīng)三步反應(yīng)（羥基的保護(hù)、還原和Wittig同系化反應(yīng)），可以57%的收率獲得中間體15。隨后，在-20 ^oC下用MeLi處理中間體16，然后與醛中間體15進(jìn)行加成，可以98%的收率生成相應(yīng)的醛醇中間體。值得注意的是，這是涉及中間體16參與aldol反應(yīng)的第一個(gè)例子。醛醇中間體經(jīng)Barton-McCombie脫氧過(guò)程，可以71%的收率獲得中間體17（單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體）。中間體17在-78 ^oC下用KN(SiMe₃)₂處理，可選擇性地生成相應(yīng)的烯醇化物，然后用Comins試劑捕獲。隨后，向反應(yīng)混合物中加入n-Bu₄NF進(jìn)行脫硅基化，可以71%的收率獲得醇中間體18。中間體18可與上述的中間體14進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，可以94%的收率獲得中間體19。中間體19經(jīng)Parikh-Doering氧化，可以96%的收率獲得關(guān)鍵的中間體20。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得關(guān)鍵的砌塊20后，作者對(duì)串聯(lián)環(huán)化的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Scheme 5和Table 1）。研究表明，當(dāng)使用Echavarren’s催化劑，n-Bu₃SnOMe作為添加劑，二氯甲烷作為溶劑，在0-25 ^oC下反應(yīng)12 h，可獲得43%收率的產(chǎn)物21R，且在C-3位未發(fā)生差向異構(gòu)化。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，上述的中間體21R經(jīng)烷氧基錫烷化（alkoxy stannane）以及環(huán)化反應(yīng)后，可獲得環(huán)化中間體22。作者發(fā)現(xiàn)，在0 ^oC的金催化條件下反應(yīng)12 h后，反應(yīng)混合物用n-Bu₃SnOMe處理并加熱至65 ^oC 反應(yīng)20 h，可以68%的收率獲得環(huán)化中間體22，作為單一的非對(duì)映異構(gòu)體（Scheme 6）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，錫試劑在阻止中間體21R降解和隨后促進(jìn)aldol閉環(huán)方面發(fā)揮著兩個(gè)關(guān)鍵的作用。通過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化，當(dāng)中間體20在DCE中的濃度增加到0.2 M時(shí)，使用5 mol%的Au催化劑（而不是20 mol%），在0 ^oC下反應(yīng)12 h后，加入4當(dāng)量的n-Bu₃SnOMe，在65 ^oC下反應(yīng)16 h后，可以71%的收率獲得環(huán)化中間體22。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得關(guān)鍵的砌塊22后，作者進(jìn)行了最后的(+)-aberrarone的合成研究（Scheme 7）。中間體22經(jīng)DDQ氧化，可以81%的收率獲得二醇中間體27。然而，當(dāng)使用H₂/PtO₂條件進(jìn)行區(qū)域選擇性還原環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)反應(yīng)時(shí)，由于環(huán)內(nèi)環(huán)丙烷鍵的斷裂，僅獲得38%收率的環(huán)己醇中間體28。通過(guò)進(jìn)一步條件優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用LiAlH₄還原中間體27時(shí)，可以80%的收率獲得三醇中間體29。中間體29在H₂/PtO₂條件進(jìn)行的環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)反應(yīng)時(shí)，可以81%的收率獲得中間體30。最后，中間體30經(jīng)Parikh-Doering氧化以及Riley氧化后，可獲得(+)-aberrarone（1）。合成產(chǎn)物的所有譜圖數(shù)據(jù)與分離的(+)-alstonlarsine A（1）的譜圖數(shù)據(jù)一致。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）