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PNAS：山大孫金鵬、于曉團隊揭示GPBAR偏好性配體差異調(diào)控非小細胞肺癌細胞惡性表型的新機制
來源：山東大學齊魯醫(yī)學院 2022-07-26
導讀：7月16日，孫金鵬教授團隊、于曉教授團隊聯(lián)合山東大學第二附屬醫(yī)院杜魯濤教授、浙江大學張巖教授共同在PNAS雜志上（中科院JCR期刊一區(qū)，5年IF=12.291）在線發(fā)表了最新的研究成果“Structural basis and molecular mechanism of biased GPBAR signaling in regulating NSCLC cell growth via YAP activity”的研究論文。山東大學基礎(chǔ)醫(yī)學院楊帆教授，博士研究生馬麗娟、吳襄和浙江大學毛春友研究員為共同第一作者，孫金鵬教授、于曉教授、張鵬舉教授、張巖教授和杜魯濤教授為共同通訊作者，山東大學為第一作者單位和通訊作者單位。
作為“肝臟-膽汁酸-微生物-器官”軸的核心組分，G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體 (G protein-coupled bile acid receptor, GPBAR) 不僅參與調(diào)控機體膽汁酸代謝、炎癥反應、糖脂代謝等多種生命活動，而且與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但是目前GPBAR在非小細胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 中的作用及機制尚不清楚，尤其是不同配體驅(qū)動的GPBAR活化對NSCLC的調(diào)控作用國內(nèi)外報道甚少。前期，孫金鵬教授和于曉教授研究團隊系統(tǒng)地解析了GPBAR的配體識別激活機制，揭示了膽汁酸受體偏好性信號轉(zhuǎn)導途徑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這些研究對理解膽汁酸與GPBAR的生理功能，以及靶向該受體的新藥研發(fā)起到了推動作用 (Nature 2020)。延續(xù)以上工作，在本研究中，研究團隊進一步揭示了INT-777和R399驅(qū)動的GPBAR偏好性信號轉(zhuǎn)導 (Gs vs. β-arrestin) 差異性調(diào)控YAP活性，從而影響NSCLC惡性表型的分子機制，解析了R399激活GPBAR偏好β-arrestin 1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為開發(fā)高效低毒的GPBAR靶向藥物提供重要線索和思路。圖1 INT-777和R399通過偏好性信號轉(zhuǎn)導雙向調(diào)控YAP通路和NSCLC細胞惡性表型孫金鵬教授團隊主要從事膜受體G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 的相關(guān)研究，聚焦于GPCR功能多樣的細胞機制以及針對GPCR的藥物發(fā)展，發(fā)展了Arrestin所介導的GPCR偏向性信號轉(zhuǎn)導的藥理學理論，創(chuàng)新性地提出了GPCR磷酸化編碼的“笛子模型”(Nature Commun 2015，2021, PNAS 2021)，進一步揭示了磷酸化編碼別構(gòu)調(diào)控SH3蛋白的多聚脯氨酸碼頭分選及別構(gòu)建調(diào)控機制 (Nature Chem Biol 2018; Nat. Commun 2021)，以及證明了配體依賴的受體7次跨膜核心對Arrestin功能的指導 (Nature Commun 2020，F(xiàn)aculty 1000專題評論)；闡明了多個GPCRs對胰島功能，糖代謝和體外組織再造的調(diào)控作用，為進一步靶向GPCR偏向性信號途徑的藥物設(shè)計提供了指導 (Biol Psychiatry 2017，Diabetologia 2014，Br J Pharmacol 2015)；闡明了快樂激素多巴胺受體以及肝腸軸樞紐膽汁酸受體識別其內(nèi)源性配體，以及偏好性信號轉(zhuǎn)導的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及癢覺感知的分子機制 (Nature 2020，2021a，2021b，Nature 2022b, Cell 2021) 等。于曉教授團隊長期聚焦于胰島穩(wěn)態(tài)的作用及調(diào)節(jié)機制，闡明了跨膜信號轉(zhuǎn)導對胰島β細胞分泌功能及胰島穩(wěn)態(tài)的精確調(diào)控機制，包括GPCR下游偏好性信號途徑和第二信使的信號時序等（Cell Metabolism 2022, Nature 2020，EMBO Reports 2021，eLife 2018，Nature Commun 2021）；揭示了胰島中δ-β細胞環(huán)路在胰島穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用（J Clin Invest. 2017，Cell Discov. 2020，Cell Death Dis. 2018）；開發(fā)了選擇性調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體和PEST磷酸酶亞家族活力來對胰島穩(wěn)態(tài)失衡發(fā)展新的干預策略（Cell 2021，PNAS 2021，Cell Research 2014，Cell Reports 2016）等。
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