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苯并環(huán)庚烯是許多天然產(chǎn)物和生物活性化合物中常見的骨架。近日，美國伊利諾伊大學(xué)與意大利帕維亞大學(xué)David Sarlah課題組報道了一種以非活化多環(huán)芳烴為底物，經(jīng)兩步串聯(lián)反應(yīng)（涉及親芳烴體（arenophile）的去芳構(gòu)化[4+2]-環(huán)加成以及鈀催化的環(huán)丙烷化，隨后通過環(huán)翻轉(zhuǎn)（cycloreversion）引發(fā)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)），合成了一系列苯并環(huán)庚烯衍生物。同時，該策略作為Buchner反應(yīng)（僅限于單環(huán)芳烴）的一種可行性替代方法。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

七元碳環(huán)是分子科學(xué)（如藥物和材料化學(xué)）中具有價值的中間體。特別是，含有苯并稠合不飽和七元環(huán)的化合物通常是具有生物活性的天然產(chǎn)物和重要的先導(dǎo)藥物（Scheme 1a）。例如，秋水仙堿（colchicine，1）是一種眾所周知的天然產(chǎn)物，用于治療痛風(fēng)和家族性地中海熱。紅倍酚（purpurogallin，2）是具有多種生物活性的苯并托酚酮（benzotropolone）類抗氧化劑的中心單元。此外，這種骨架還存在于藥物化學(xué)中，例如amcenestrant（3），一種研究性口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），目前正在對激素受體陽性晚期乳腺癌患者進(jìn)行研究。鑒于它們的重要性，化學(xué)家們已開發(fā)了幾種合成苯并環(huán)庚烯的策略，如從環(huán)化反應(yīng)到四氫萘酮和二氫萘衍生物的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)。然而，此類方法常需多步操作和特定的底物，從而僅限有特定的幾個例子。

另一方面，多環(huán)芳烴的去芳構(gòu)化擴(kuò)環(huán)是直接合成此類化合物的有效途徑，但此類策略仍未得到相關(guān)的研究。Buchner擴(kuò)環(huán)反應(yīng)是合成環(huán)庚三烯衍生物的有效方法，涉及卡賓加成/去芳構(gòu)化環(huán)丙烷化，然后是蒈二烯（norcaradienes）的6π電環(huán)化開環(huán)的過程。然而，該策略僅對苯衍生物有效。由于多環(huán)芳烴固有的反應(yīng)性，環(huán)丙烷化反應(yīng)經(jīng)常發(fā)生在1,2-位（4→5，Scheme 1b）。由于價鍵互變異構(gòu)過程中的幾何限制和去芳香化的過程，相應(yīng)的1,2-苯并蒈二烯（1,2-benzonorcaradienes，5）不易進(jìn)一步擴(kuò)環(huán)成苯并稠合的環(huán)庚三烯6。作者認(rèn)為，環(huán)丙烷化可轉(zhuǎn)移到C2-C3-位（即4→7），該中間體可迅速經(jīng)電環(huán)化擴(kuò)環(huán)（7→8），由同時進(jìn)行的重新芳構(gòu)化（rearomatization）驅(qū)動。在此，David Sarlah課題組報道了一種可見光介導(dǎo)的多環(huán)芳烴與親芳烴體（arenophile）4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮（MTAD，9）的環(huán)加成反應(yīng)，然后通過原位Pd-催化TMS-重氮甲烷的環(huán)丙烷化反應(yīng)，從而合成多環(huán)化合物10（Scheme 1c）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以萘4a與MTAD（9）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)去芳構(gòu)化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。首先，在可見光輻射下于乙酸乙酯溶劑中-50 ^oC下反應(yīng)，隨后以Pd₂(dba)₃作為催化劑，TMSCHN₂作為重氮試劑，并將反應(yīng)溫度升高至25 ^oC下繼續(xù)反應(yīng)18 h，可以79%的收率得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物10a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得了上述最佳環(huán)丙烷化反應(yīng)條件后，作者對合成苯并環(huán)庚三烯的條件進(jìn)行了優(yōu)化。當(dāng)多環(huán)產(chǎn)物10在含有KOH的i-PrOH溶劑中40 ^oC下反應(yīng)2 h，然后在氧氣氣氛下進(jìn)行銅催化的氧化，可使環(huán)翻轉(zhuǎn)反應(yīng)順利進(jìn)行（Table 2）。在此過程中，脲唑經(jīng)部分水解/脫羧，生成的環(huán)狀氨基脲中間體可進(jìn)一步氧化，從而實(shí)現(xiàn)氮?dú)獾尼尫藕蛿U(kuò)環(huán)的過程。通過該策略，萘衍生的環(huán)丙烷化中間體以75%的收率生成產(chǎn)物8a。同時，1-和2-取代的萘衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的官能團(tuán)化的3,4-苯并環(huán)庚三烯衍生物。其中，含有腈基、鹵素、三氟甲基、硅基等基團(tuán)的底物，均與體系兼容。對于含有羰基和甲?；牡孜?，需在環(huán)加成步驟中將其保護(hù)為相應(yīng)的縮醛，并可在酸性后處理過程中進(jìn)行脫保護(hù)，如8k-8n。在所有情況下，Pd-催化的環(huán)丙烷化可獲得單一的非對映異構(gòu)體10，其很容易自發(fā)環(huán)化為擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物8。同時，4a的克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，可獲得與小試相似收率的產(chǎn)物8a。此外，多環(huán)雜芳烴（如喹啉及其衍生物），也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物11a-11e。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，8a使用BF₃?OEt₂催化可實(shí)現(xiàn)烯烴異構(gòu)化（12），而在標(biāo)準(zhǔn)的氫化條件下可獲得苯并環(huán)庚烷化合物（13），使用CrO₃/吡啶氧化可獲得2,3-苯并環(huán)庚三烯酮衍生物（14）。其次，8a與氧化腈[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)，可生成異噁唑啉的非對映異構(gòu)體混合物15a和15b。8a經(jīng)非對映選擇性Upjohn二羥基化反應(yīng)，可獲得二醇化合物16，作為單一的非對映異構(gòu)體，可經(jīng)KH處理后進(jìn)行去硅基化（16→17）。同時，8a中的TMS基團(tuán)也可直接去除，且發(fā)生烯烴異構(gòu)化，獲得1,2-苯并環(huán)庚間三烯（1,2-benzotropilidene）18。18經(jīng)CrO₃/吡啶氧化，可獲得2,3-苯并環(huán)庚三烯酮（19）和4,5-苯并環(huán)庚三烯酮（20）。最后，為了確保非取代3,4-苯并環(huán)庚間三烯（21）的合成，去硅基化與中間體10a上的環(huán)翻轉(zhuǎn)步驟需同時進(jìn)行（Scheme 2, inset），構(gòu)成第一個直接和實(shí)用的CH₂插入多環(huán)芳烴2,3-位的策略。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 David Sarlah課題組報道了一種簡單且非活化的多環(huán)芳烴和雜芳烴的去芳構(gòu)化擴(kuò)環(huán)策略，涉及親核芳烴的去芳構(gòu)化[4+2]-環(huán)加成以及鈀催化的環(huán)丙烷化，隨后通過環(huán)翻轉(zhuǎn)引發(fā)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，合成了一系列(氮雜)苯并環(huán)庚烯衍生物。同時，該策略作為Buchner反應(yīng)（僅限于單環(huán)芳烴）的一種可行性替代方法。

文獻(xiàn)詳情：

Paolo Piacentini, Tanner W. Bingham, David Sarlah*. Dearomative Ring Expansion of Polycyclic Arenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202208014