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JACS：Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯(lián)反應

來源：化學加網(wǎng)原創(chuàng) 2022-07-07

導讀：近日，波士頓學院的James P. Morken教授課題組報道了Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯(lián)反應，成功實現(xiàn)了多種復雜結構單元的合成。相關成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c04037）。

仲烷基硼酸酯作為一類重要的有機合成中間體，被廣泛應用于藥物分子、有機功能材料和天然產(chǎn)物的合成中，常見應用包括非催化立體選擇性單步氧化、胺化、同系化、烯化和芳基化，能夠立體專一性的構建碳-碳鍵和碳-鹵鍵。由于Pd復合物的影響，關于Pd-催化仲烷基硼酸酯的立體定向交叉偶聯(lián)反應很少，僅有Biscoe和Sigman及 Burke曾分別通過三氟硼酸鹽和硼酸實現(xiàn)過仲非環(huán)狀烷基硼酸酯的立體專一性轉化。相比于Pd復合物，Cu復合物具有優(yōu)異的親電反應活性，但迄今為止，Cu-催化仲烷基硼酸酯的交叉偶聯(lián)反應仍未有相關報道。雖然Cu-催化硼酸酯的交叉偶聯(lián)能夠通過特定的官能團化底物實現(xiàn)，但如果想實現(xiàn)Cu催化簡單烷基硼酸酯的交叉偶聯(lián)，可能需要通過活化劑來實現(xiàn)的，該活化劑能夠使硼酸酯烷基更加富電子，且不參與金屬轉移（Scheme 1a）。最近，Giri課題組報道了一系列9-BBN硼試劑能夠實現(xiàn)Cu-催化的交叉偶聯(lián)（Scheme 1b）。近日，波士頓學院的James P. Morken教授課題組報道了Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯(lián)反應，成功實現(xiàn)了多種復雜結構單元的合成。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于計算結果，作者以商業(yè)可得的烷基鋰為活化劑來研究Cu-催化的仲烷基硼酸酯交叉偶聯(lián)反應，并以二級硼酸酯（1）作為模型底物，對反應條件進行了優(yōu)化（Table 1）。首先，作者以t-BuLi為活化劑和Cu CN為催化劑，發(fā)現(xiàn)反應能以90%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3，且對映選擇性大于98%。接著，作者在相同反應條件下，將催化劑換成CuCl和CuBr時，發(fā)現(xiàn)反應僅以41%-45%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3，且立體選擇性略有下降。然后，作者繼續(xù)對活化劑進行篩選，發(fā)現(xiàn)當將t-BuLi替換成s-BuLi時，雖保持立體選擇性，但反應產(chǎn)率僅為29%，而以n-BuLi、PhLi、LiNEt₂、Li HMDS和LiTMP為活化劑時，反應幾乎不發(fā)生（< 5%）。經(jīng)過篩選，作者確定了CuCN為催化劑（20 mol％）、t-BuLi（1.0 eq.）為活化劑和THF為溶劑的反應條件。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應條件下，作者考察了仲烷基硼酸酯與炔基、烯烴和聯(lián)烯底物的反應情況（Table 2）。結果顯示，當保持硼酸酯不變時，炔基帶有苯乙基、環(huán)丙基、對三氟基苯基、環(huán)己烯和TMS等取代基時，反應均能以83%-91%的分離產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，且均具有良好的立體選擇性（4-8）。此外，作者將R¹取代基固定為苯基，反應不僅能夠耐受帶有各種取代基的烯基溴底物（10-16），還能夠耐受烷基、雙鍵、鹵素和苯基取代的聯(lián)烯底物（17-21）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者考察了β-鹵素烯酮和酰氯底物的官能團兼容性（Table 3）。首先，作者探討了β-鹵素烯酮底物的適用性。結果顯示，無論是環(huán)狀烯酮（24-25, 27, 29-31），還是非環(huán)狀烯酮（26, 28），反應均能以良好的分離產(chǎn)率（32%-88%）和優(yōu)異的立體選擇性（> 91% es值）得到目標產(chǎn)物。接下來，作者將R¹和R²固定不變，發(fā)現(xiàn)反應不僅適用于多種不飽和取代酰氯（32-33, 35-36），同樣適用于烷基取代酰氯（39, 42-43），能以73%-99%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，且均具有良好的立體選擇性。此外，反應還能夠耐受多種不同取代基的硼酸酯底物，以良好的產(chǎn)率（78%-95%）和高對映選擇性（> 98%）得到目標產(chǎn)物（34, 37-38, 40-41）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步拓展該反應的應用，作者探討了是否能夠通過苯甲酰氧氨基底物與仲烷基硼酸酯的偶聯(lián)反應構建手性胺化合物（Table 4）。結果顯示，無論是非環(huán)狀硼酸酯（44, 47-49, 51-52），還是環(huán)狀硼酸酯（46, 50, 53），反應均能以良好的分離產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性得到二級胺或三級胺手性產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對該反應的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，作者以4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丁烯為起始原料，經(jīng)三步反應以59%的產(chǎn)率和95:5的er值得到仲烷基硼酸酯54。然后，利用Cu-催化仲烷基硼酸酯與3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的偶聯(lián)反應，成功得到手性偶聯(lián)產(chǎn)物55。關鍵中間體55經(jīng)羰基還原和分子內芳香取代兩步反應成功合成HIV-1抑制劑56（Scheme 2a）。最后，作者以2-硼酸酯丁基苯為底物，在最優(yōu)條件下，以86%的產(chǎn)率和>98% es值成功實現(xiàn)產(chǎn)物的克級規(guī)模合成（Scheme 2b）。實用性研究說明了偶聯(lián)產(chǎn)物可以作為中間體來合成其他結構，進一步證明了該合成方法的實用價值。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733.

總結：波士頓學院的James P. Morken教授課題組報道了一類Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯(lián)反應。該反應不僅條件溫和、官能團兼容性好以及立體選擇性高，且偶聯(lián)產(chǎn)物可通過反應合成多種復雜結構單元，在藥物化學和有機合成中具有實用性。

文獻詳情：

[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733.

[2] Brown, H. C.; Snyder, C.; Subba Rao, B. C.; et al. Organoboranes for synthesis: Oxidation of organoboranes with alkaline hydrogen peroxide as a convenient route for the cis-hydration of alkenes via hydroboration. Tetrahedron,1986, 42, 5505-5510.

[3] Bonet, A.; Odachowski, M.; Leonori, D.; Essafi, S.; et al.Enantiospecific sp2-sp3 Coupling of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Nature Chem.2014, 6, 584-589.

原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c04037

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JACS：Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯(lián)反應

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