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近日，吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)院李繼貞教授課題組發(fā)現(xiàn)FeⅢ/TBHP體系可以通過供給“氧”給C-中心自由基促使其轉(zhuǎn)變?yōu)镺-中心自由基，從而通過自由基偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)對(duì)喹啉骨架的位置選擇性醚化修飾 （圖 1）。在該方案中，TBHP首先充當(dāng)甲基自由基來源和“氧”源，實(shí)現(xiàn)了對(duì)底物的甲氧基化修飾；又充當(dāng)自由基引發(fā)劑和“氧”源，在乙腈溶劑中完成了對(duì)底物喹啉環(huán)C5位的氰甲氧基化修飾。兩種轉(zhuǎn)化方式可以由反應(yīng)溫度和溶劑調(diào)控。

圖1  Fe^Ⅲ/TBHP 體系介導(dǎo)的8-氨基喹啉C5 位甲氧基化和氰甲氧基化反應(yīng)

作者首先設(shè)計(jì)一系列實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，并在最佳反應(yīng)條件下分別對(duì)兩種轉(zhuǎn)化的底物普適性進(jìn)行了探索。作者發(fā)現(xiàn)在TFE（三氟乙醇）溶劑中一系列8-氨基喹啉底物都以中等到良好的收率順利完成了C5位選擇性甲氧基化轉(zhuǎn)化，并且該反應(yīng)對(duì)酰胺部分苯環(huán)上取代基的位置或電子效應(yīng)均不敏感。喹啉環(huán)上有給電子基團(tuán)如甲基等取代基的底物能夠順利反應(yīng)，但遺憾地是喹啉環(huán)被吸電子取代基如氯等取代的底物沒有完成反應(yīng)的轉(zhuǎn)化（圖 2）。

圖2  甲氧基化反應(yīng)底物范圍探究

隨后，作者對(duì)8-氨基喹啉底物的氰甲氧基化反應(yīng)的適用范圍進(jìn)行了探索（圖 3），結(jié)果表明該方案對(duì)各種官能團(tuán)具有良好的兼容性，酰胺部分苯環(huán)上各個(gè)位置含有取代基的底物均能被順利轉(zhuǎn)化。值得注意的是N-(8-喹啉基)-2,2-二甲基丙酰胺底物1m在反應(yīng)中具有明顯優(yōu)勢(shì)，且其產(chǎn)物3m的結(jié)構(gòu)由X-單晶衍射準(zhǔn)確給出。

圖3  氰甲氧基化反應(yīng)底物范圍探究

根據(jù)已有的文獻(xiàn)和¹⁸O同位素標(biāo)記等合理的機(jī)理探索實(shí)驗(yàn)，作者提出了該方案的可能機(jī)理。如圖4所示，首先，TBHP在Fe³⁺的誘導(dǎo)下產(chǎn)生^tBuOO·（1），而Fe²⁺則誘導(dǎo)TBHP裂解產(chǎn)生^tBuO·（2）。^tBuOO·經(jīng)歷雙分子衰變后產(chǎn)生^tBuO·并釋放一分子氧氣，這是體系中氧氣的主要來源（3）。^tBuO·發(fā)生β-切斷產(chǎn)生CH₃·，或激活CH₃CN產(chǎn)生·CH₂CN，二者均可與一分子氧氣結(jié)合,發(fā)生自由基中心轉(zhuǎn)移生成相應(yīng)的過氧自由基CH₃OO·和·OOCH₂CN，并再次經(jīng)歷雙分子衰變釋放氧氣后最終生成CH₃O·和·OCH₂CN。而底物與催化劑偶聯(lián)后經(jīng)歷 SET (單電子轉(zhuǎn)移)過程被激活為自由基活性物種B，B與CH₃O·或·OCH₂CN偶聯(lián)后生成相應(yīng)的對(duì)位甲氧基化或者氰甲氧基化產(chǎn)物。

圖 4  醚化反應(yīng)的可能機(jī)理

作者對(duì)該醚化反應(yīng)的應(yīng)用性也進(jìn)行了探究（圖 5）。當(dāng)?shù)孜?m被擴(kuò)大至5 mmol （1.14 g）規(guī)模時(shí)，產(chǎn)物3m 的分離收率為46%；且產(chǎn)物3c可以通過簡單的堿性水解以85%的轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)變?yōu)轷０费苌?。

圖5  放大反應(yīng)和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化研究

總結(jié)：該項(xiàng)工作首次利用TBHP作為“氧”源將C-中心自由基物種轉(zhuǎn)變?yōu)镺-中心自由基物種，完成了對(duì)8-氨基喹啉底物的遠(yuǎn)程位置選擇性醚化修飾，獲得了一系列甲氧基化和氰甲氧基化轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，并且氰甲氧基自由基物種被首次報(bào)道。氰基的引入對(duì)藥物的后期修飾改性十分重要，具有很強(qiáng)的應(yīng)用潛力。該研究工作點(diǎn)亮了TBHP作為“氧”源獲得多樣性的O-中心自由基的可能性，并為C – O鍵的復(fù)雜構(gòu)建奠定了基礎(chǔ)。

吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)院李繼貞教授為論文通訊作者，研究生趙夢(mèng)菲為論文第一作者。該研究工作得到中科院長春應(yīng)用化學(xué)研究所稀土資源利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金（RERU2021002）和國家自然科學(xué)基金（NSFC No. 51573069）的支持。 

文獻(xiàn)資料：

Fe^Ⅲ/ TBHP mediated remote C-O bond construction of 8-aminoquinolines: access to methoxylation and cyanomethoxylation

The article was first published on 16 Jun 2022

Org. Chem. Front., 2022, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D2QO00438K