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JACS：大連化物所陳慶安課題組銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應(yīng)

來源：中科院大連化物所 2022-06-30

導(dǎo)讀：近日，中科院大連化物所陳慶安課題組報(bào)道了一種銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應(yīng)。其中，D2O不僅充當(dāng)氘代試劑和溶劑，而且還促進(jìn)了銠催化的脫羰基化過程。此外，脫羰基化策略還可用于末端單氘代烯烴的合成（以α,β-不飽和醛為底物）。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c04422

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

自Austedo（安泰坦，氘代丁苯那嗪）獲得FDA批準(zhǔn)以來，許多氘代候選藥物正在臨床試驗(yàn)中，如d₁-JNJ38877605、d₃-enzalutamide等（Scheme 1a）。由于C-D鍵的穩(wěn)定性優(yōu)于C-H鍵，氘標(biāo)記分子有望延長新陳代謝的半衰期、提高功效以及減少副作用。特別是，含氘分子已廣泛用于機(jī)理研究和NMR分析。因此，開發(fā)高效的氘代方法具有重要意義。目前，化學(xué)家們已開發(fā)出多種過渡金屬催化、NHC催化、酶催化或光氧化還原催化幾種醛的甲?；?選擇性氘化反應(yīng)。由于C-H/C-C鍵的解離能（BDE），醛的脫羰基化氘化反應(yīng)更具挑戰(zhàn)且仍然未知（Scheme 1b）。自1965年以來，Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應(yīng)已被廣泛研究，同時(shí)也是過渡金屬催化C-C鍵斷裂的重要方法。對(duì)于高效Rh-催化體系，需更高的反應(yīng)溫度（> 160 ^oC）（Scheme 1c）。因此，開發(fā)一種醛的脫羰基化/氘化反應(yīng)的溫和催化策略，具有重要的意義。鑒于大多數(shù)活性金屬-碳鍵對(duì)水分敏感，傳統(tǒng)的過渡金屬催化需在無水條件下進(jìn)行。陳慶安課題組設(shè)想，通過分散高價(jià)金屬中間體的電荷，水作為強(qiáng)極性溶劑可促進(jìn)醛的脫羰基化過程。同時(shí)，D₂O也是理想的氘源。近日，中科院大連化物所陳慶安課題組報(bào)道了一種銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應(yīng)（Scheme 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-聯(lián)苯甲醛1a作為模型底物，對(duì)銠催化脫羰基化反應(yīng)的溶劑進(jìn)行了研究（Scheme 2）。當(dāng)以Rh(acac)(CO)₂作為催化劑，Xantphos作為配體，水作為溶劑（具有較高介電常數(shù)）時(shí)，可以58%的收率得到脫羰基化產(chǎn)物2a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在確認(rèn)水作為最佳溶劑之后，作者以4-聯(lián)苯甲醛1a與重水作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Rh(cod)OH]₂作為催化劑，Xantphos作為配體，PhNO₂作為添加劑，在重水溶劑中100 ^oC下反應(yīng)90 min，可以87%的收率得到脫羰基化氘代產(chǎn)物2a，氘摻入率>95%。同時(shí)，增加添加劑的摩爾量、升高反應(yīng)溫度以及延長反應(yīng)的時(shí)間，可將收率進(jìn)一步提高至97%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)醛的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，具有不同骨架的醛（聯(lián)苯、萘、芴、蒽和芘），均可順利與D₂O反應(yīng)，獲得相應(yīng)的氘代產(chǎn)物2a-2h，收率為64-87%。含有單/雙烷氧基取代的苯甲醛，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的氘代產(chǎn)物2i-2m，收率為61-82%。含有含氮基團(tuán)的醛，可以中等的收率獲得氘代產(chǎn)物2n和2o。值得注意的是，使用更多的D₂O 可實(shí)現(xiàn)更高的氘摻入量（如2c、2e）。其次，對(duì)于一些含有-Bpin、-Cl和-Br取代的醛，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的氘代產(chǎn)物2p-2u，收率為31-78%。含有吡啶基或氰基取代的醛，可獲得相應(yīng)的氘代產(chǎn)物2v-2w，收率為66-78%。有趣的是，4-甲?；郊姿峥赊D(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物2x，收率為66%，氘摻入率為91%。雜芳基醛和二茂鐵甲醛，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2y-2aa，收率為67-72%。值得注意的是，廉價(jià)的對(duì)苯二甲醛可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)雙氘代產(chǎn)物2bb，收率為35%，氘摻入率>95%。雌酮衍生的醛，也可選擇性的進(jìn)行氘化，可以54%的收率獲得產(chǎn)物2cc。

除了芳香族醛以外，脂肪醛（3a）可以47%的收率獲得產(chǎn)物4a，氘摻入率為169%。烷基取代的醛（3b），可以70%的收率獲得產(chǎn)物4b，氘摻入率為223%。然而，N-Boc-L-苯丙氨醛（3c），未能生成所需的脫羰基化氘化產(chǎn)物4c。令人高興的是，當(dāng)以α-氘代肉桂醛（3d）為底物，可以45%的收率獲得三氘代產(chǎn)物4d，可能是由于在Rh-催化下苯乙烯的可逆H/D交換導(dǎo)致。同時(shí)，一些含有烯基取代的醛，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的氘代烯烴產(chǎn)物4e-4h，收率為49-79%。

然而，對(duì)于含有β-H的脂肪醛，僅獲得了少量脫羰基化產(chǎn)物4i-4k，可能是由于烷基-Rh中間體的β-H消除更易形成相應(yīng)的烯烴。這種Rh-催化脫羰基化反應(yīng)是一種高效且通用的策略，可在90 min內(nèi)對(duì)芳基、炔基醛（1dd和3l-3n）進(jìn)行選擇性脫羰基化反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究（Scheme 4）。首先，在溶劑對(duì)反應(yīng)影響的研究中，可排除醛1a和D₂O之間直接H/D交換的可能性（Scheme 4a）。其次，通過H/D交換實(shí)驗(yàn)表明，C-H鍵的斷裂或生成過程可能是決速步驟（Scheme 4b）。此外，通過對(duì)1a與D₂O的反應(yīng)混合物GC分析，僅檢測到CO。同時(shí)，對(duì)苯基苯甲酸與D₂O在標(biāo)準(zhǔn)條件下，未能獲得目標(biāo)產(chǎn)物2a，從而排除了脫羧基化的反應(yīng)途徑（Scheme 4c）。在表征氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化的活性Rh配合物時(shí)，觀察到了意想不到的配體氧化現(xiàn)象（Scheme 4d）。為了進(jìn)一步確認(rèn)5b或5c是否是該反應(yīng)的潛在配體，作者進(jìn)行了相應(yīng)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，僅有Xantphos作為配體時(shí)才會(huì)發(fā)生反應(yīng)（Scheme 4e）。同時(shí)，反應(yīng)不應(yīng)加入過多的PhNO₂，因?yàn)檫^多的PhNO₂可導(dǎo)致Xantphos存在潛在的消耗（發(fā)生氧化）。最后，1a與D₂O的克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，可將催化劑的負(fù)載量降至0.2 mol%，獲得45%收率的產(chǎn)物2a（Scheme 4f）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 5）。首先，Rh-OH配合物A與D₂O經(jīng)配體交換生成Rh^I-OD配合物B，可與醛1經(jīng)氧化加成生成Rh^III-H配合物C。同時(shí)，Rh^III-H配合物C與D₂O經(jīng)H/D交換生成Rh^III-D配合物D。隨后，Rh^III-H配合物C上存在OD基團(tuán)，可通過過渡態(tài)TS1或TS2形成氫鍵，從而促進(jìn)所需的配體交換（H到D）。其中，加入PhNO₂可能促進(jìn)該配體交換過程（通過不同的氫鍵）。配合物D經(jīng)配體解離，可生成具有空配位點(diǎn)的Rh(III)配合物E，有利于脫去一氧化碳生成Rh^III配合物F。最后，通過還原消除可獲得氘代脫羰基化產(chǎn)物2并再生Rh催化劑B。值得注意的是，由于氘摻入率高以及KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果，還原消除過程可能是決速步驟。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：中科院大連化物所陳慶安課題組報(bào)道了一種銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應(yīng)。同時(shí)，該反應(yīng)具有良好的氘摻入率、廣泛的底物范圍、良好的官能團(tuán)兼容性以及出色的化學(xué)選擇性等特點(diǎn)。此外，D₂O不僅充當(dāng)氘代試劑和溶劑，而且還通過分散高價(jià)銠配合物的累積電荷來促進(jìn)銠催化的脫羰基化過程。

論文詳情：

Rhodium-Catalyzed Deuterated Tsuji–Wilkinson Decarbonylation of Aldehydes with Deuterium Oxide

Xiang-Ting Min, Yong-Kang Mei, Bing-Zhi Chen, Li-Bowen He, Ting-Ting Song, Ding-Wei Ji, Yan-Cheng Hu, Boshun Wan, and Qing-An Chen*

https://doi.org/10.1021/jacs.2c04422

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