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J. Med. Chem.復(fù)旦陳瑛、劉洪瑞團(tuán)隊(duì)在對(duì)耐藥乳腺癌具有附屬敏感性拮抗劑研究中取得新進(jìn)展
來(lái)源：復(fù)旦大學(xué) 2022-06-27
導(dǎo)讀：近日，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系陳瑛教授課題組與藥理學(xué)系劉洪瑞副教授課題組合作，在藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了題為“Novel Hybrids of 3-Substituted Coumarin and Phenylsulfonylfuroxan as Potent Antitumor Agents with Collateral Sensitivity against MCF-7/ADR”的研究論文。構(gòu)建了一類(lèi)呋咱-香豆素偶聯(lián)的NO供體型化合物，對(duì)P-gp過(guò)表達(dá)阿霉素耐藥的乳腺癌展示了顯著的附屬敏感性。
咱-香豆素偶聯(lián)物9的化學(xué)結(jié)構(gòu)、活性及藥理機(jī)制
2020年乳腺癌發(fā)病率在癌癥中達(dá)到全球第一，耐藥形成也是乳腺癌藥物治療中的難題。近年來(lái)，靶向溶酶體抗腫瘤的研究也逐漸受到廣泛關(guān)注，溶酶體膜上具有來(lái)源于細(xì)胞膜的P-gp。據(jù)報(bào)道，P-gp在耐藥乳腺癌中表達(dá)高達(dá)58.9%。設(shè)計(jì)可利用耐藥乳腺癌病理狀態(tài)下過(guò)表達(dá)的P-gp的化合物，進(jìn)入溶酶體增加膜透性和膜損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗耐藥腫瘤的思路，或是一種研發(fā)治療耐藥乳腺癌等多藥耐藥腫瘤藥物的新策略。本論文基于前期研究發(fā)現(xiàn)對(duì)P-gp過(guò)表達(dá)耐藥乳腺癌具有顯著附屬敏感性的苗頭化合物，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得呋咱-香豆素偶聯(lián)的新NO供體型先導(dǎo)化合物9。其對(duì)P-gp過(guò)表達(dá)耐阿霉素乳腺癌（MCF-7/ADR）抑制的EC50達(dá)到5 nM，抑制活性比對(duì)敏感型乳腺癌（MCF-7）高499倍，即對(duì)耐藥乳腺癌瘤株具有更高的附屬敏感性。研究還發(fā)現(xiàn)，化合物9可以進(jìn)入MCF-7/ADR細(xì)胞的溶酶體內(nèi)，釋放有效濃度的NO，并產(chǎn)生活性氧（ROS），增加溶酶體膜透性，釋放溶酶體內(nèi)的標(biāo)志性蛋白酶Cathepsin D，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?；衔?對(duì)MCF-7/ADR的附屬敏感性表現(xiàn)，在于其具有可利用耐藥腫瘤過(guò)表達(dá)的P-gp進(jìn)入溶酶體釋放NO以及活性氧形成的特點(diǎn)。此外，化合物9對(duì)非瘤乳腺上皮細(xì)胞株MCF-10A以及健康小鼠均未見(jiàn)顯著性毒性；且溶解度也比苗頭化合物提高70倍。綜上，此類(lèi)呋咱-香豆素偶聯(lián)的化合物，兼具P-gp底物和胞內(nèi)賦能釋放NO并形成ROS的內(nèi)在特性，達(dá)到高選擇性抑制耐藥乳腺癌的目的。同時(shí)，因此類(lèi)化合物利用耐藥腫瘤過(guò)表達(dá)的P-gp進(jìn)入溶酶體而非抑制其功能的優(yōu)勢(shì)，可避免產(chǎn)生如P-gp抑制劑缺乏組織選擇性導(dǎo)致的毒副作用，顯示較優(yōu)秀的安全性和成藥潛力。這將為發(fā)現(xiàn)治療P-gp過(guò)表達(dá)耐藥乳腺癌新藥，滿足臨床需求提供新的研究基礎(chǔ)。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系2018級(jí)碩士生于智慧、2016級(jí)碩士生王可；藥理學(xué)系2020級(jí)碩士生李夢(mèng)茹為本文的共同第一作者；藥物化學(xué)系陳瑛教授和藥理學(xué)系劉洪瑞副教授為本文的共同通訊作者。相關(guān)研究工作得到了上海市科委項(xiàng)目、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)等的資助。
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