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（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

聯(lián)烯結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子和功能材料中。目前，化學(xué)家們已報(bào)道了多種合成聯(lián)烯化合物的方法，如2-鹵代-1,3-丁二烯或聯(lián)烯基酯的聯(lián)烯基取代反應(yīng)、1,3-烯炔的1,4-雙官能團(tuán)化反應(yīng)、末端炔烴的聯(lián)烯基化反應(yīng)以及涉及炔丙基底物的偶聯(lián)反應(yīng)等。其中，在炔丙基底物的偶聯(lián)反應(yīng)中，過(guò)渡金屬催化的炔丙基醇衍生物與有機(jī)金屬試劑的偶聯(lián)反應(yīng)涉及雙電子的氧化加成-轉(zhuǎn)金屬化-還原消除的過(guò)程（Fig. 1a）。然而，由于固有的雙電子機(jī)理，導(dǎo)致反應(yīng)的適用范圍與選擇性較低。并且，聯(lián)烯腈是有機(jī)合成中有價(jià)值的前體化合物，而經(jīng)典的通過(guò)對(duì)炔丙醇底物氰化反應(yīng)合成該類化合物的方法中需要使用當(dāng)量的CuCN，炔丙醇，高達(dá)1.5當(dāng)量的劇毒KCN，以及2.5當(dāng)量的HBr。麻生明院士團(tuán)隊(duì)設(shè)想，是否可通過(guò)涉及單電子過(guò)程的炔丙基衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)直接合成聯(lián)烯腈化合物（Fig. 1b）。該策略存在如下可能的挑戰(zhàn)，（1）可能形成炔烴產(chǎn)物的區(qū)域選擇性問(wèn)題；（2）自由基反應(yīng)性與過(guò)渡金屬配合物活性的匹配問(wèn)題；（3）過(guò)渡金屬催化劑的再生循環(huán)問(wèn)題。在此，上海有機(jī)所麻生明院士團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新型的光催化劑/銅催化劑雙重催化炔丙基草酸酯與TMSCN的氰化反應(yīng)，從而合成了一系列多取代聯(lián)烯腈衍生物（Fig. 1c）。

（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

首先，作者以炔丙基草酸酯1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)氰化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。發(fā)現(xiàn)當(dāng)以CuBr作為金屬催化劑，fac-Ir(ppy)₃作為光催化劑，L5作為配體，TMSCN作為氰源，在乙腈中于藍(lán)色LED照射下反應(yīng)，能以94%的收率獲得產(chǎn)物2a。

（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 2）。首先，環(huán)狀（2a，2b，2c，2d）和非環(huán)狀（2i，2j，2m）底物，都可以實(shí)現(xiàn)良好的收率。而即便對(duì)于大位阻的含有金剛烷基取代的底物1l，只需要將CuBr和L5的用量稍加提高，便可順利的以91%收率得到產(chǎn)物2l。值得注意的是，一些活性的官能團(tuán)（如鹵素、酯基、炔基、烯基等），均與體系兼容。有意思的是，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，含有酮羰基的炔丙基草酸酯1h可轉(zhuǎn)化為具有烯醇硅基醚單元的產(chǎn)物2h，收率為65%。對(duì)于含有噻吩基取代的1t，同樣適用，可以以90%收率得到產(chǎn)物2t。此外，該策略還成功用于了對(duì)一些具有生物活性的分子的后期修飾中，如L-脯氨酸衍生物（2u）、己酮可可堿衍生物（2v）、Boc-保護(hù)的托品酮（2w和2w'）、覆盆子酮葡萄糖苷衍生物（2x）、美雌醇（2y）等。該反應(yīng)也可以順利的在克級(jí)規(guī)模上實(shí)現(xiàn)，如2q和2y。即使對(duì)于末端二級(jí)炔丙基草酸酯1z和1A，也可獲得良好收率的相應(yīng)1,3-二取代聯(lián)烯產(chǎn)物2z和2A，具有出色的化學(xué)選擇性。4-苯基聯(lián)烯腈產(chǎn)物2J也可通過(guò)該策略獲得。此外，該策略的底物范圍可進(jìn)一步擴(kuò)展到非末端炔丙基草酸酯，如1B、1C和1K。然而，當(dāng)?shù)孜镏械腞³為-Ph和 -CO₂Me時(shí)，反應(yīng)單一得到了二腈類化合物4a和4b，這可能是由于TMSCN與原位形成的聯(lián)烯腈中間體2D和2E的共軛加成導(dǎo)致。

（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用MgCl₂或MgBr₂?6H₂O代替TMSCN作為親核試劑時(shí)，反應(yīng)也可以順利地得到相應(yīng)的氯代聯(lián)烯12l、12s或溴代聯(lián)烯13l、13q，收率為64-73%。然而，當(dāng)使用TMSBr或TMSCl時(shí)，反應(yīng)的效果較差（Fig. 3）。

（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

隨后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Fig. 4）。首先，Cu(I)-催化2a與呋喃的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以分別以55%和14%的收率得到氧雜橋環(huán)化合物endo-5以及exo-5。4-甲基苯硫醇與2a的共軛加成，可以以優(yōu)異的收率得到硫代四取代烯烴6。其次，在K₂CO₃和n-Bu₄NBr存在下，用D₂O對(duì)2m的α-H進(jìn)行直接氘代可以方便的得到氘代聯(lián)烯產(chǎn)物d-2m，收率為96%，氘代率為96%。2l中的腈基可在堿性條件下進(jìn)行水解，以64%收率的聯(lián)烯基酰胺化合物7。此外，2q中的乙炔基可與抗HIV藥物AZT（齊多夫定）進(jìn)行銅催化的點(diǎn)擊反應(yīng)，而聯(lián)烯腈單元保持完整，為進(jìn)一步衍生化提供了可能。

（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Fig. 5）。首先，作者制備了幾種帶有不同離去基團(tuán)的炔丙基化合物1F、1G和1H，通過(guò)CV實(shí)驗(yàn)表明，這些基團(tuán)是氧化還原非活性的離去基團(tuán)（Fig. 5a）。隨后，通過(guò)fac-Ir(ppy)₃的Stern-Volmer淬滅實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，fac-Ir(ppy)₃的激發(fā)態(tài)可被CuBr/L5催化劑有效地淬滅（Fig. 5b）。同時(shí)，作者分析如果反應(yīng)按照光催化的氧化淬滅循環(huán)進(jìn)行，那么Ph-PTZ則可以作為另一種可能的光催化劑用于該反應(yīng)，（在Ph-PTZ存在下反應(yīng)很容易生成自由基10或11，Ph-PTZ⁺的氧化態(tài)和LCu^ICN之間的后續(xù)單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程形成LCu^IICN，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為2d）。然而，實(shí)際反應(yīng)中僅以10%收率得到2d，同時(shí)原料1d的回收率為90%（Fig. 5c）。此外，當(dāng)在1d的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入TEMPO時(shí)，反應(yīng)顯著受到抑制，并通過(guò)LC-HRMS觀察到TEMPO加合物14或15的生成，從而表明反應(yīng)涉及自由基的機(jī)理（Fig. 5d）。最后，當(dāng)使用三線態(tài)能量與fac-Ir(ppy)₃接近的Ir(dtbbpy)(ppy)₂PF₆或Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆作為光催化劑時(shí)，反應(yīng)均未能順利發(fā)生，進(jìn)一步排除了能量轉(zhuǎn)移的機(jī)理（Fig. 5e）。

（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

基于上述的研究以及相關(guān)DFT計(jì)算的研究，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Fig. 6a）。首先，在光催化劑的還原淬滅循環(huán)中，fac-Ir(ppy)₃*的激發(fā)態(tài)被LCu^ICN 淬滅，生成了LCu^II(CN)和[fac-Ir(ppy)₃]^-物種。隨后，底物1可被[fac-Ir(ppy)₃]^-還原，經(jīng)單電子還原過(guò)程生成陰離子自由基中間體9，中間體9離去草酸酯陰離子后形成炔丙基自由基中間體10。該中間體可以異構(gòu)化為聯(lián)烯基自由基11，可與LCu^II(CN)反應(yīng)經(jīng)還原消除，生成聯(lián)烯產(chǎn)物2并再生催化活性物種LCu^ICN。同時(shí)，作為另一種可能的反應(yīng)途徑，11也可能從LCu^II(CN)₂中直接攫取氰基，生成聯(lián)烯產(chǎn)物2。底物中的R¹、R²和R³的空間位阻效應(yīng)可能在形成2或3的反應(yīng)選擇性中起著重要的作用。

（圖片來(lái)源： Nat. Commun.）

總結(jié)：上海有機(jī)所麻生明院士團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新型可見(jiàn)光參與的銅催化炔丙基草酸酯與TMSCN的氰化反應(yīng)，從而合成了一系列多取代聯(lián)烯腈衍生物，具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛、官能團(tuán)兼容性高、化學(xué)與區(qū)域選擇性出色等特點(diǎn)。機(jī)理研究表明，光誘導(dǎo)單電子過(guò)程生成的炔丙基自由基和聯(lián)烯基自由基通過(guò)光催化劑的還原淬滅循環(huán)參與了反應(yīng)，而非傳統(tǒng)過(guò)渡金屬催化的雙電子氧化加成過(guò)程。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/oDFaY7TAYDylPNWKhsp_iw