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近日，徐州醫(yī)科大學(xué)郭棟教授團(tuán)隊與天津醫(yī)科大學(xué)陳宇鵬教授團(tuán)隊、上?？萍即髮W(xué)程建軍研究員團(tuán)隊合作，以封面文章形式在Journal of Medicinal Chemistry（TOP期刊，IF 7.446）發(fā)表題為Long Residence Time at the Vasopressin V2 Receptor Translates into Superior Inhibitory Effects in Ex Vivo and In Vivo Models of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease的研究。該研究以配體與受體結(jié)合的持續(xù)時間（即停留時間）作為依據(jù)，將停留時間應(yīng)用于常染色體多囊腎?。ˋDPKD）的先導(dǎo)化合物研發(fā)中，成功篩選出了體外、體內(nèi)活性俱佳的藥物。

停留時間被定義為解離速率常數(shù)的倒數(shù)，是指藥物配體與靶點受體結(jié)合形成二元復(fù)合物的持續(xù)時間。有研究表明，停留時間比親和力更能準(zhǔn)確地預(yù)測藥物在體內(nèi)產(chǎn)生的藥效。研究團(tuán)隊對已有藥物Tolvaptan進(jìn)行結(jié)構(gòu)改良，設(shè)計并合成了一系列親和力相似，但停留時間不同的V2R拮抗劑。他們將這一系列拮抗劑應(yīng)用于ADPKD體內(nèi)和體外模型中，對藥效和停留時間的關(guān)系進(jìn)行線性回歸分析。研究發(fā)現(xiàn)不論是在體外模型（r2=0.5709, P<0.0001）還是體內(nèi)模型（r2=0.6341, P=0.0053），藥效與停留時間均存在線性關(guān)系，即藥物的停留時間可以影響藥物的作用效果，停留時間越長藥效越好。相比之下，傳統(tǒng)的親和力在體外（r2= 0.0172, P=0.3646）和體內(nèi)（r2 = 0.1742, P=0.2301）與藥效均無相關(guān)性。

圖1.停留時間與藥物的體外活性存在直接關(guān)系。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

圖2.停留時間與藥物的體內(nèi)活性存在直接關(guān)系。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，長停留時間拮抗劑通過延長與靶標(biāo)蛋白的作用時間，產(chǎn)生更強的治療效果。這一過程中，t1/2（r2=0.1574, P=0.2563）和藥時曲線下面積（r2=0.0091, P=0.7936）與藥效無直接關(guān)聯(lián)，指示療效的增強并不受體內(nèi)藥代謝動力學(xué)影響。

圖3.藥代動力學(xué)與體內(nèi)藥理作用無關(guān)。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

另外，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，長期給藥后，與親和力更好但是停留時間短的藥物相比，停留時間更長的V2R拮抗劑不僅對ADPKD中腎臟增大的抑制效果更加明顯，對腎功能的改善也更好。綜上，延長藥物的停留時間可以轉(zhuǎn)化為更為優(yōu)越的體內(nèi)藥效。在藥物設(shè)計與研發(fā)過程中，停留時間不僅可以用于預(yù)測藥物的體內(nèi)藥效，提升藥物篩選的速度，也可以應(yīng)用于藥物的改良中，提高藥物設(shè)計與研發(fā)的效率。在未來，停留時間或許會成為不可或缺的評測指標(biāo)之一，發(fā)揮更多的作用。

圖4.長停留時間V2R拮抗劑具有更優(yōu)越的體內(nèi)療效。圖片來源J.Med.Chem.2022,65,7717-7728

徐州醫(yī)科大學(xué)郭棟教授、天津醫(yī)科大學(xué)陳宇鵬教授以及上海科技大學(xué)程建軍教授為本文共同通訊作者。徐州醫(yī)科大學(xué)碩士研究生張浩然、天津醫(yī)科大學(xué)博士研究生孫永占及上?？萍即髮W(xué)博士研究生閆文仲為共同第一作者。該項目得到了國家自然科學(xué)基金、江蘇省優(yōu)秀青年項目、江蘇省高校重大研究項目、天津市教委重點項目、上海市科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金等經(jīng)費的支持。

論文信息：Zhang H, Yan W, Sun Y, Yuan H, Su L, Cao X, Wang P, Xu Z, Hu Y, Wang Z, Wang Y, Fu K, Sun Y, Chen Y, Cheng J, Guo D. Long Residence Time at the Vasopressin V2 Receptor Translates into Superior Inhibitory Effects in Ex Vivo and In Vivo Models of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease.J. Med. Chem.2022,65(11): 7717–7728.

參考資料：https://yxx.xzhmu.edu.cn/info/1093/2397.htm