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論文題為“Discovery of non-squalene triterpenes”（《非角鯊烯來源三萜的發(fā)現(xiàn)》），顛覆了長期以來陸續(xù)揭示的“所有三萜化合物都是以角鯊烯為唯一起始單元合成”的固有認知，發(fā)現(xiàn)了多個三萜化合物都是由I型萜類合酶催化而來，一定程度上填補了這一龐大類群的天然產物合成機制多樣性的認知空白，拓寬了新型三萜化合物深度挖掘和精準發(fā)現(xiàn)的空間。

東京大學博士后陶慧博士、波恩大學Lukas Lauterbach博士、武漢大學中南醫(yī)院藥學研究院卞光凱研究員、中南醫(yī)院泌尿外科博士后陳蓉博士、波恩大學博士后侯安偉博士、東京大學Takahiro Mori博士為共同第一作者。東京大學IkuroAbe教授、波恩大學Jeroen S.Dickschat教授、武漢大學劉天罡教授為共同通訊作者。陶慧、卞光凱、陳蓉和侯安偉曾先后于武漢大學劉天罡課題組獲得博士學位，其中兩位前往日本和德國繼續(xù)從事與這個項目系統(tǒng)相關的博士后研究，成功搭建起國際合作橋梁。該項研究得到國家重點研發(fā)計劃合成生物學專項以及國家自然科學基金等項目資助。

三萜化合物是具有廣泛生物活性的一大類天然產物，已有兩萬多種被先后發(fā)現(xiàn)，成藥四百多種，包括臨床上廣泛使用的眾多重要的甾體激素類藥物和人參皂苷等天然產物，在保障人類健康和提高生活質量方面發(fā)揮著不可替代的作用。由于兩萬多種該類產物已被發(fā)現(xiàn)，其合成機理的傳統(tǒng)認知已經長期固化：三萜化合物始于角鯊烯合酶催化兩分子法尼基焦磷酸形成角鯊烯，進一步氧化生成環(huán)氧角鯊烯，而后三萜合酶負責催化角鯊烯或環(huán)氧角鯊烯環(huán)化形成霍烯或羊毛甾醇，龐大的結構多樣性則是由眾多不同的修飾酶催化而成。

在利用高效釀酒酵母底盤挖掘萜類天然產物過程中，劉天罡團隊首次發(fā)現(xiàn)絲狀真菌來源的I型嵌合萜類合酶TvTS和MpMS的異戊烯基轉移酶結構域能夠催化異戊烯基焦磷酸（IPP）和烯丙基焦磷酸（DMAPP）縮合生成六聚異戊烯基焦磷酸（HexPP），隨后萜類合酶結構域催化HexPP環(huán)化生成全新三萜骨架。隨后的體內基因激活實驗和體外酶促反應都證明合成三萜終產物確實是這類酶所為。Dickschat教授團隊進一步通過體外同位素喂養(yǎng)實驗解析上述三萜骨架talaropentaene的絕對構型和環(huán)化機理以及具有最大環(huán)系以及新穎環(huán)化機理的三萜骨架macrophomene的產物結構和環(huán)化機制。隨后，Abe教授團隊通過結構生物學手段分別解析了TvTS的萜類合酶結構域和MpMS的六聚體結構，并結合關鍵位點氨基酸的突變，闡明了TvTS和MpMS合成三萜骨架的催化機理。

這種非角鯊烯來源三萜骨架合成方式是否普遍存在？能否通過精準高效靶向挖掘這類萜類合酶，批量獲得更多的新三萜骨架天然產物？通過AlphaFold2進行萜類合酶三維結構的批量預測，并結合預測結構與底物分子的對接，劉天罡團隊高效地從基因庫中篩選獲得另外兩個三萜合酶CgCS和PTTC074，它們能夠成功合成新三萜骨架colleterpenol，夯實了I型嵌合萜類合酶催化HexPP環(huán)化生成三萜骨架的普遍性機理。

這是繼今年四月在Nature Catalysis（《自然?催化》）雜志發(fā)表“絲狀真菌萜類生物合成基因簇的高效挖掘”論文以來，劉天罡團隊在該領域取得的又一系統(tǒng)性、完整性和突破性進展。該研究讓我們更加深刻地領略了深度挖掘自然界中天然產物“暗物質”的巨大潛力和威力，這種海量的基因組寶藏位于一個龐大的“黑洞”中，對它創(chuàng)造性地批量挖掘是未來利用合成生物學技術撬動人類新資源，包括新藥物等大健康產品的發(fā)現(xiàn)、改造、優(yōu)化和利用的鑰匙，也會引領天然產物的發(fā)現(xiàn)進入新的高度和深度，并以此豐富和改善我們的生活。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04773-3