羰基化合物及其衍生物是許多天然產(chǎn)物和藥物中的重要結(jié)構(gòu)骨架，同時(shí)也是合成復(fù)雜分子的重要中間體。過渡金屬催化的羰基化反應(yīng)，作為一種具有吸引力且高效的合成方法，已廣泛用于學(xué)術(shù)界和工業(yè)界。然而，此類反應(yīng)常存在使用貴金屬催化劑（例如Pd、Rh、Ru或Ir）或使用過量有毒且易燃的CO作為羰基源，從而限制了反應(yīng)的應(yīng)用。近年來，鎳作為廉價(jià)催化劑備受關(guān)注，尤其是涉及C(sp3)部分的羰基化反應(yīng)中。為了避免在過量CO存在下形成失活的鎳/羰基配合物（如 Ni(CO)4），Gosmini和胡喜樂課題組通過將鋅還原劑和鈷或鎳催化劑相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)氯甲酸乙酯原位生成CO，從而作為CO安全有效的替代源。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。金屬氫化物催化烯烴的加氫官能化是一種具有吸引力的策略，可避免有機(jī)金屬試劑的合成。在過去幾年中，通過鎳氫化物催化烯烴與外消旋烷基親電試劑的對映匯聚加氫烷基化反應(yīng)，從而合成了一系列具有價(jià)值的官能團(tuán)化C(sp3)立體中心（Figure 1a）。相比之下，由于反應(yīng)性和選擇性難以同時(shí)控制，鎳氫化物催化烯烴分子間的多組分加氫官能團(tuán)化在很大程度上仍未得到發(fā)展（Figure 1b, right）。2013年，Reisman課題組首次報(bào)道了鎳催化不對稱還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，從而合成對映體富集的無環(huán)α,α-二取代酮衍生物（Figure 1b, left）。朱少林課題組設(shè)想，是否可通過原位生成的氫化鎳配合物參與連續(xù)的加氫甲?；汪驶磻?yīng)，生成α-手性酮（Figure 1c）。首先，原位形成的氫化鎳羰基配合物[HNi(CO)LCl]，將促進(jìn)與烯烴的加氫金屬化/鏈行走反應(yīng)，生成位阻較少的伯烷基鎳中間體。隨后，CO遷移插入，然后與外消旋仲烷基親電試劑，如芐基氯（Figure 1c, i）或受保護(hù)的α-氨基酸NHP酯（Figure 1c, ii），進(jìn)行對映匯聚交叉偶聯(lián)，從而生成非對稱的含有α-官能化立體中心的二烷基酮。首先，作者以1-辛烯（1a）、氯甲酸乙酯（2）與(1-氯乙基)-苯（3a）作為模型底物，對還原性氫羰基化反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)使用NiI2作為預(yù)催化劑，DEMS作為還原劑，(S,S)-苯基雙(噁唑啉)（Ph-Box）作為配體，KF作為堿，可獲得73%收率的產(chǎn)物4a，ee為93%。在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，未活化的單取代和1,1-二取代末端烯烴均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的anti-Markovnikov氫羰基化產(chǎn)物4a-4l'和4m'-4p'，收率為49-84%，ee為90-94%。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，如酯基、鹵素、酮基、雜環(huán)取代基等，均與體系兼容。同時(shí)，通過對天然產(chǎn)物和藥物相關(guān)分子的后期功能化，如葡萄糖、膽固醇、萘普生、薄荷醇、丙磺舒、吲哚美辛、伊索克酸等衍生物，均可獲得相應(yīng)的手性α-芳基酮衍生物4f'-4l'，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。此外，一系列外消旋芐基氯親電試劑，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，也可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5b-5l，收率為56-88%，ee為88-94%。為了進(jìn)一步證明該策略的通用性，作者通過易得的(±)-α-氨基酸合成N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯（作為烷基化偶聯(lián)底物），通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化后，可獲得一系列具有價(jià)值的對映體富集α-氨基酮衍生物（Table 3）。因此，作者又對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展，一系列未活化的末端烯烴和NHP酯，在優(yōu)化的條件下，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9a-9t和10b-10t，收率為38-82%，ee為85-95%。值得注意的是，該反應(yīng)同樣具有良好的官能團(tuán)耐受性，如烷基鹵、醚、芳基鹵、雜環(huán)取代基等，均與體系兼容。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。最后，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 1）。首先，當(dāng)使用非對稱的1,1-二取代烯烴（1q'）為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，催化劑不能對烯烴取代基有效地區(qū)分，僅獲得dr為1.2:1的產(chǎn)物4q'（Scheme 1a）。當(dāng)使用未活化的內(nèi)烯烴（如2-辛烯的E/Z混合物）為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，觀察到加氫金屬化、鏈行走、羰基化的過程（Scheme 1b）。其次，4a的克級實(shí)驗(yàn)，同樣取得預(yù)期的結(jié)果（Scheme 1c）。同時(shí)，當(dāng)使用等摩爾的1a和1m'進(jìn)行了競爭實(shí)驗(yàn)時(shí)，分別獲得相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物4a和4m'，比例為2:1，從而表明空間位阻較小的單取代末端烯烴更具反應(yīng)性（Scheme 1d）。此外，以氘代烯烴1a-D為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，即使是末端烯烴也會發(fā)生鏈行走的過程（Scheme 1e, top）。同時(shí)，由于未觀察到分子間氫氘置亂交叉產(chǎn)物，從而表明鏈行走的過程中NiH不會從烯烴中解離（Scheme 1e, bottom）。總結(jié)：南京大學(xué)朱少林教授課題組報(bào)道了一種鎳催化分子間的多組分還原加氫甲?；?羰基化反應(yīng)，涉及加氫金屬化、鏈行走、區(qū)域選擇性CO插入、對映匯聚烷基化等串聯(lián)過程。同時(shí)，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛、官能團(tuán)耐受性高等特點(diǎn)。此外，通過該策略可合成一系列具有價(jià)值對映體富集的α-官能化酮衍生物，如手性α-芳基酮和α-氨基酮。
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