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前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常見的惡性腫瘤。在2020年全球男性新發(fā)癌癥中，前列腺癌屬于第二高發(fā)的惡性腫瘤。前列腺癌占全球男性癌癥死亡總數(shù)的 6.8%，其致死率在男性癌癥中排名第五。這些數(shù)據(jù)表明，前列腺癌已經(jīng)嚴(yán)重影響男性的身體健康。前列腺癌是一種激素依賴性疾病，雄激素受體（Androgen receptor，AR）的過度激活可驅(qū)動前列腺癌的發(fā)生以及腫瘤的生長。當(dāng)前用于治療前列腺癌的藥物大部分是靶向雄激素受體（Androgen receptor，AR），比如目前市場上比較熱門的藥物恩雜魯胺（Enzalutamide）和阿帕魯胺（Apalutamide）等。但是這些藥物最終都不可避免地出現(xiàn)臨床耐藥問題。藥物產(chǎn)生耐藥的重要機制包括AR基因擴增、突變和剪切體（AR-V7）表達(dá)等。尋找新靶點、新機制，以克服異常AR信號，進而解決前列腺癌耐藥問題一直是國內(nèi)外研究的熱點和難點。 

　　近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永課題組在國際藥物化學(xué)期刊J. Med. Chem.上發(fā)表題為 “Discovery and Characterization of Benzimidazole Derivative XY123 as a Potent, Selective, and Orally available RORγ Inverse Agonist”的論文。該論文針對前列腺癌治療新靶標(biāo)RORγ，設(shè)計合成新型小分子抑制劑，最終獲得了可用于前列腺癌臨床耐藥治療的候選藥物XY123。 

　　維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ（Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，主要通過調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)在生長發(fā)育、免疫和代謝等生命過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。許永團隊長期在核受體RORγ功能和小分子抑制劑方面開展研究，并取得了系列重要進展，發(fā)展了多類RORγ小分子抑制劑（Eur J Med Chem 2014, 78, 431-441；Acta Pharmacol Sin 2016, 37, 1516-1524；Eur J Med Chem 2016, 116, 13-26；J Med Chem 2019, 62, 4716-4730）。另外，課題組在前期研究中首次確證了（Nature Medicine，2016，22，488-496）核受體RORγ是前列腺癌及其耐藥治療的新靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)核受體RORγ作為關(guān)鍵驅(qū)動因子，在AR表達(dá)、轉(zhuǎn)錄、激活等過程發(fā)揮重要作用。靶向RORγ可有效影響AR表達(dá)及其下游信號通路，為治療前列腺癌臨床耐藥提供了新的治療策略。 

　　近期，該團隊通過虛擬篩選、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計和構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了一系列苯并咪唑類RORγ小分子抑制劑，這些化合物對RORγ表現(xiàn)出顯著的抑制活性。代表性化合物XY123可有效抑制RORγ的轉(zhuǎn)錄活性（IC50 = 64 nM)，增強RORγ-LBD的熱穩(wěn)定性（ΔTm = 10.5 °C）。同時，XY123具有優(yōu)越的選擇性、良好的代謝穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)特性（t1/2 = 4.98 h，F(xiàn) = 32%）。另外，XY123也開展了前列腺癌活性評價及克服耐藥機制研究。結(jié)果顯示，XY123可以抑制多種前列腺癌細(xì)胞的增殖與克隆形成，同時可有效抑制前列腺癌細(xì)胞中AR調(diào)控的下游基因的表達(dá)。XY123還可有效抑制前列腺癌細(xì)胞中AR全長和AR突變體的表達(dá)。在22Rv1異種移植的前列腺癌小鼠模型中，通過口服給藥XY123可實現(xiàn)腫瘤的長期完全消退。XY123可作為一個有前景的先導(dǎo)化合物用于前列腺癌及其臨床耐藥藥物的開發(fā)。 

　　論文的第一作者為許永課題組博士后吳錫山、博士生沈慧和博士后張巖，許永為通訊作者。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院國際合作重點項目、中國科學(xué)院STS項目和國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”等的支持。

　　論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00763