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▋資偉偉課題組JACS:基于雙功能氫鍵膦配體的氧烯丙基鈀反電子需求不對(duì)稱(3+2)環(huán)加成

 氧烯丙基正離子（Oxyallyl cations）是一類同時(shí)含有帶正電荷的烯丙基部分和帶負(fù)電荷的氧原子活性中間體，文獻(xiàn)報(bào)道其具有很強(qiáng)的親電性。在已報(bào)道研究工作中，相關(guān)環(huán)化反應(yīng)局限于富電子烯烴參與的(4+3)或(3+2)反應(yīng)，同時(shí)也僅實(shí)現(xiàn)了呋喃化合物參與的不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)，而在改變氧烯丙基正離子的反應(yīng)性，使其具有親核性，實(shí)現(xiàn)缺電子烯烴參與的不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)仍沒(méi)有得到解決（圖1）。

圖1：氧烯丙基正離子及相關(guān)物種的環(huán)加成反應(yīng)的背景介紹

        面對(duì)以上問(wèn)題，資偉偉課題組設(shè)計(jì)了一類新穎的合成子亞甲基乙烯基亞乙基碳酸酯（VMCCs）,經(jīng)鈀催化脫羧產(chǎn)生氧烯丙基鈀中間體A，其中乙烯基的引入可以穩(wěn)定正離子,形成中間體B，增強(qiáng)其親核性，達(dá)到調(diào)節(jié)氧烯丙基反應(yīng)性的目的（圖1e）。為了驗(yàn)證該極性反轉(zhuǎn)思路的可行性，他們首先通過(guò)DFT計(jì)算考察了各種氧烯丙基正離子物種基于福井函數(shù)的簡(jiǎn)并雙描述符的性質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)取代基的確可以很大程度的改變氧烯丙基正離子的親電/親核屬性，尤其是對(duì)于圖1B中的物種B,他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)引入金屬鈀后，氧烯丙基正離子的α-位碳由原來(lái)的高度親電性變成了中等親核性（圖2）。

圖2：氧烯丙基正離子相關(guān)物種的雙描述符等值面示意圖

      在計(jì)算結(jié)果的支撐下，作者首先嘗試了VMCCs 1a與硝基乙烯2a的反電子需求（3+2）環(huán)加成反應(yīng)。雖然反應(yīng)能夠順利的進(jìn)行，然而嘗試了許多常規(guī)手性配體均不能得到較滿意的對(duì)映選擇性?？紤]到體系中包含氧負(fù)離子有可能可以通過(guò)氫鍵的形式引入手性誘導(dǎo)因素，作者因此設(shè)計(jì)了一類新型的雙功能氫鍵膦配體(FeUrPhos)，利用氫鍵弱相互作用，來(lái)提高反應(yīng)活性和控制立體選擇性（圖3）。

圖3：雙功能氫鍵膦配體(FeUrPhos)的設(shè)計(jì)與合成

最終，他們發(fā)現(xiàn)苯甘氨醇衍生的(S,Sp)-Ph-FeUrPhos這一優(yōu)勢(shì)配體，首次實(shí)現(xiàn)了氧烯丙基鈀正離子與缺電子烯烴不對(duì)稱（3+2）反應(yīng)，以中等收率（up to 89% yield）和優(yōu)異的立體選擇性（up to 99% ee, >20:1 dr），構(gòu)建了一系列含連續(xù)手性中心環(huán)戊酮化合物（圖4）。

圖4：不對(duì)稱（3+2）環(huán)加成反應(yīng)

      相關(guān)成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（https://doi.org/10.1021/jacs.0c11504）。課題組博士生鄭?。ㄒ旬厴I(yè)）為本文的第一作者。博士生秦天柱參與了大量的配體設(shè)計(jì)、合成和反應(yīng)條件的篩選工作，為本文的第二作者。

▋資偉偉課題組Angew：雙金屬協(xié)同催化的烷氧聯(lián)烯與醛亞胺酯的立體多樣性偶聯(lián)

β-氨基醇骨架存在于超過(guò)30萬(wàn)種化合物中，包括2000種天然產(chǎn)物，80種FDA批準(zhǔn)的藥物和100多個(gè)候選藥物。β-氨基醇也可作為重要的砌塊用于手性配體和輔基的合成。盡管該砌塊常見(jiàn)的合成策略是由α-氨基酸衍生物的多步轉(zhuǎn)化或烯烴的立體選擇性羥胺化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但是通過(guò)Csp³-Csp³催化偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備該砌塊無(wú)論是在原子經(jīng)濟(jì)性上還是步驟經(jīng)濟(jì)性上都有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成包含鄰二手性中心β-氨基醇骨架，往往都只能選擇性的合成其中syn型的或者anti型，因?yàn)閟yn-和anti-β-氨基醇在有機(jī)合成中都是重要的砌塊，如何通過(guò)立體發(fā)散的策略獲得β-氨基醇的所有立體異構(gòu)體是有機(jī)合成方法學(xué)中的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

資偉偉課題組長(zhǎng)期致力于PdH相關(guān)的不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)的研究，近期他們通過(guò)PdH與Cu催化以及PdH與Ag催化的相結(jié)合的雙金屬協(xié)同催化模式，實(shí)現(xiàn)了烷氧基聯(lián)烯和醛亞胺酯的立體發(fā)散合成偶聯(lián)反應(yīng)。該體系可以用來(lái)高度立體選擇性合成包含鄰二手性中心的syn-或者anti-β-氨基醇（圖1）。更進(jìn)一步，通過(guò)雙金屬體系及手性配體的合理搭配，同一個(gè)β-氨基醇的四個(gè)異構(gòu)體（R,R）,（R,S）,（S,R） （S,S）都可以以非常高的對(duì)映選擇性、非對(duì)映選擇性獲得（圖2）。

圖1：PdH/Cu和PdH/Ag雙金屬體系構(gòu)建β-氨基醇

圖2：立體發(fā)散的合成β-氨基醇的四個(gè)立體異構(gòu)體

值得注意的是，當(dāng)?shù)孜镏邪粋€(gè)固有的手性中心時(shí)該催化體系仍舊可以通過(guò)催化劑本身的手性誘導(dǎo)能力完全控制新生成的兩個(gè)手性中心的構(gòu)型。因此結(jié)合底物的原有手性和該體系的立體發(fā)散性偶聯(lián)策略，可以用來(lái)制備包含三個(gè)手性中心的β-氨基醇的全部八個(gè)立體異構(gòu)體（圖3）。

圖3：立體發(fā)散的合成包含三個(gè)手性中心的β-氨基醇的八個(gè)立體異構(gòu)體

圖4：天然產(chǎn)物mycestericins F和G

        最后，作者還利用該策略高效合成了兩個(gè)β-氨基醇骨架的天然產(chǎn)物mycestericins F和G（圖4）。該論文發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed （DOI：10.1002/anie.202014510），課題組博士生朱明輝和博士后張慶龍為本文的共同第一作者。

▋資偉偉課題組JACS：鈀催化的1,3-二烯與亞磺酸的區(qū)域及對(duì)映選擇性氫砜化的反應(yīng)

手性砜存在于許多藥物和某些具有生物活性的天然產(chǎn)物中。由于砜基與羰基具有電子等排性，同時(shí)砜基團(tuán)可以與生物靶標(biāo)形成強(qiáng)氫鍵的能力使其用于提高藥效和功效，因此手性砜已廣泛用于現(xiàn)代藥物化學(xué)中。目前烯手性烯丙基砜的合成主要通過(guò)鈀、銥催化的烯丙基取代反應(yīng)制備，或者通過(guò)聯(lián)烯、1,3-二烯與硫醇化合物的氫硫醚化及后續(xù)氧化來(lái)合成。如何通過(guò)原子、步驟經(jīng)濟(jì)性的偶聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)避免使用有毒及惡臭的低價(jià)硫試劑來(lái)制備手性烯丙基砜化合物仍舊是一個(gè)挑戰(zhàn)（圖1）。

圖1：手性烯丙基砜的合成

最近，資偉偉課題組報(bào)道了一種（R）-DTBM-Segphos / Pd催化的1,3-二烯與亞磺酸的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性氫砜化的反應(yīng)，該反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)原子經(jīng)濟(jì)和步驟經(jīng)濟(jì)性地合成1,3-二取代手性烯丙基砜化合物。該反應(yīng)條件溫和，并且具有廣泛的底物適用性。

圖2: 鈀催化的1,3-的氫砜化反應(yīng)制備手性烯丙基砜

      結(jié)合實(shí)驗(yàn)和DTF計(jì)算研究表明，該反應(yīng)并沒(méi)有涉及到PdH物種參與的轉(zhuǎn)化。而是通過(guò)配體到配體的氫轉(zhuǎn)移（LLHT）引發(fā)，隨后經(jīng)歷六元過(guò)渡態(tài)的C-S鍵還原消除來(lái)實(shí)現(xiàn)。計(jì)算中發(fā)現(xiàn)LLHT是該反應(yīng)對(duì)映選擇性的控制步驟，無(wú)論是 (Z,E)-還是 (E,E)-構(gòu)型的1,3-二烯在LLHT步驟中形成目標(biāo)產(chǎn)物（S）-3aa過(guò)渡態(tài)能量均低于形成（R）-3aa產(chǎn)物的過(guò)渡態(tài)能量。同時(shí)作者進(jìn)一步分析過(guò)渡態(tài)的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，底物的烯烴C-H與（R）-DTBM-Segphos的叔丁基之間的立體排斥是手性控制的關(guān)鍵因素（圖3）。

圖3：DFT計(jì)算對(duì)立體選擇性的解釋

        該研究成果以全文的方式發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15860-15869。課題組博士后張慶龍為本文的第一作者。

參考資料

[1] 南開(kāi)大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，http://skleoc.nankai.edu.cn/yjcg1/zxyjcg.htm