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脂肪胺衍生物廣泛存在于活性天然產(chǎn)物和藥物中，因此，胺的高效選擇性合成一直是重要的研究課題。目前，已有多種合成胺的方法，如亞胺的親核加成、金屬催化的交叉偶聯(lián)和氮賓插入。過渡金屬催化的不飽和碳-碳鍵的氫胺化是合成胺衍生物最直接、最具原子經(jīng)濟性的方法之一。炔烴是通過氫胺化和氫化組合來合成脂肪族胺衍生物的優(yōu)勢底物（Scheme 1a）。2005年，Doye課題組以鈦配合物作為催化劑用苯胺和氫硅烷首次實現(xiàn)了炔烴的分子間還原氫胺化。隨后，劉心元、龔流柱、支志明、Beller、史曉東等人通過Lewis酸催化劑實現(xiàn)了各種分子間和分子內(nèi)反應(yīng)。然而，脂肪族炔烴研究相對較少，并且官能團的耐受性有限。

炔烴的順序半加氫/氫胺化提供了一種步驟經(jīng)濟性策略。由于弱電性和空間因素，脂肪族炔烴是有機轉(zhuǎn)化中具有挑戰(zhàn)性的底物。盡管炔烴的半加氫和烯烴的氫胺化已有報道，但仍存在如下挑戰(zhàn)：1）避免半加氫反應(yīng)的副反應(yīng)如烯烴的異構(gòu)化、過度還原和炔烴的氫胺化；2）控制區(qū)域選擇性，特別是末端炔烴的區(qū)域選擇性半氫化鮮有研究；3）“一鍋法”實現(xiàn)兩種轉(zhuǎn)化。近年來，Buchwald課題組報道了脂肪族炔烴的順序半加氫/氫胺化反應(yīng)并提出了反應(yīng)機理：半氫化和氫胺化均由不飽和碳-碳鍵反馬氏選擇性插入到H-Cu鍵，然后活性物質(zhì)進行質(zhì)子化或親電胺化。然而，由于空間因素，脂肪族烯烴或炔烴插入金屬氫化物鍵通常會將金屬導(dǎo)向位阻較小的碳原子，使得馬氏中間體的生成更具挑戰(zhàn)性。目前，尚未報道脂肪族炔烴的雙重馬氏（Markovnikov）選擇性順序半加氫/加氫胺化反應(yīng)。近日，浙江大學(xué)陸展課題組開發(fā)了一種鈷催化的脂肪族炔烴的馬氏選擇性順序半加氫/氫肼化反應(yīng)，可以獲得具有高度化學(xué)和區(qū)域選擇性的胺衍生物（Scheme 1b），該成果發(fā)表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c07258）。

首先，作者以4-苯基-1-丁炔1a為模型底物和2-重氮-2-苯基乙酸芐酯2a為氮源開展了研究（Table 1）。室溫THF溶液中，在PhSiH3存在下，以H2O為氫供體通過衍生自Co(OAc)2和(OPAQ) L1的催化劑獲得最佳條件（3a，83%）。對照實驗表明，配體L1、PhSiH3或Co(OAc)2是必不可少的。當(dāng)用CoCl2代替Co(OAc)2后，未觀察到任何產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)暴露于空氣而非N2保護時，半加氫產(chǎn)物收率很低。隨后，作者研究了部分C2或C1對稱的NNN螯形配體。其中，對稱的雙氨基喹啉L2或雙2-噁唑啉基苯胺L3沒有催化活性或催化活性差；含2-噁唑啉基苯胺骨架的不對稱三齒配體L4可以催化反應(yīng)并以63%的收率得到3a；此外，PDI和PyBox均不能催化該轉(zhuǎn)化。

確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了該轉(zhuǎn)化的底物范圍（Table 2）。簡單的末端炔烴均適合該轉(zhuǎn)化，并且具有良好的官能團耐受性，如醚、酯、草酸酯、酰胺、縮醛、腈、鹵化物、游離醇、游離胺等都可兼容，可以中等至良好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。在Lewis酸催化劑存在下，1w進行分子內(nèi)環(huán)化得到產(chǎn)物3w（54%）。含雜環(huán)的炔烴如吲哚（1x）、咔唑（1y）和噻吩（1z）也可以74~86%的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。苯乙炔1aa可以96%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3aa。含有生物活性分子如氨基酸、薄荷醇、膽固醇、萘普生和香茅醇的末端炔烴可以61~76%的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，表明該轉(zhuǎn)化適用于復(fù)雜分子的后期官能團化。

該反應(yīng)可以在室溫下以克級規(guī)模進行得到3a（60%，eq. 1）。為了證明官能團化的胺的實用性，作者研究了半加氫/氫肼化產(chǎn)物的進一步轉(zhuǎn)化。在HCl（gas）氣氛下回流，3h可以轉(zhuǎn)化為鹽酸肼5（eq. 2）；腙也可以轉(zhuǎn)化為吡唑6（eq. 3）和1,3-二取代的苯并吡唑7（eq. 4），后者是很多藥物的關(guān)鍵骨架。此外，通過簡單三步操作可以得到保護的伯胺8a-8b和抗組胺藥異丙嗪9a。在SmI2作為還原劑時，3a的氮-氮鍵可以順利裂解（eq. 6）。

為了闡明可能的反應(yīng)途徑，作者進行了對照實驗。二苯乙炔的半加氫表明，在沒有HAT過程的情況下該反應(yīng)最初通過立體定向炔烴插入到氫鈷鍵，然后烯烴異構(gòu)化進行。在無水條件下，脂肪族炔烴的半加氫反應(yīng)緩慢；當(dāng)加入3 eq. H2O后，該反應(yīng)顯著加快（eq. 7）。時間進程研究表明，重氮化物的存在會降低炔烴的半加氫以及過量氫化和異構(gòu)化的速率，從而使反應(yīng)平穩(wěn)進行。對于末端炔烴，用PhSiH3和氘水對氘標(biāo)記的十二烷-1-炔12進行半加氫得到氘代烯烴（50% NMR收率），其中D 85%在2位（eq. 8），E/Z-異構(gòu)化可能導(dǎo)致1(E)-位D原子降低而1(Z)-位D原子增加。該結(jié)果表明，脂肪族末端炔烴的這種半加氫應(yīng)該主要進行馬氏選擇性氫金屬化，這不同于Lalic的反馬氏選擇性的結(jié)果。與劉心元提出的利用PNP和NNP螯合配體進行鈷催化的末端炔烴半加氫的亞乙炔型和炔基型機理組合相比，這是首次通過鈷催化實現(xiàn)獨特的馬氏選擇性氫金屬化。環(huán)丙烷自由基開環(huán)實驗表明，烯烴氫肼化是一個HAT過程（eq. 9）。此外，不對稱反應(yīng)的初步研究結(jié)果為41%收率（78:22 er）。

基于實驗結(jié)果和文獻報道，作者提出了可能的反應(yīng)機理（Scheme 4）：Co(OAc)2與配體和氫硅烷反應(yīng)得到氫化鈷A；炔烴與A配位，然后炔烴插入鈷氫鍵生成乙烯基鈷C，其經(jīng)H2O水解形成D和烯烴；D與氫硅烷通過σ鍵易位再生A。隨后進行炔烴半氫化，A經(jīng)金屬氫化物HAT過程釋放碳自由基中間體和E，后者可能與重氮化物配位降低炔烴的半氫化效率。碳自由基中間體被E捕獲得到F，其可能經(jīng)從鈷到氮原子的烷基遷移生成烯醇化鈷G，但不能排除SH2途徑，也不能排除碳自由基直接進攻鈷配位的重氮化物的可能性。G與氫硅烷反應(yīng)再生A并產(chǎn)生乙烯基硅醚中間體，該中間體經(jīng)水解和異構(gòu)化得到產(chǎn)物。

小結(jié)：浙大陸展課題組報道了一種鈷催化的脂肪族末端炔烴與氫硅烷和重氮化物之間的雙重馬氏選擇性順序半加氫/氫肼化反應(yīng)，可以“一鍋法”獲得具有優(yōu)異官能團耐受性和區(qū)域選擇性的胺衍生物。OPAQ氫化鈷絡(luò)合物對脂肪族末端炔烴通過獨特的鈷催化下馬氏選擇性氫金屬化的半加氫和烯烴通過鈷催化HAT過程的氫肼化發(fā)揮著雙重作用。此外，腙化合物可以很容易轉(zhuǎn)化為潛在有用的雜環(huán)和各種胺衍生物。

撰稿人：爽爽的朝陽